過了青春期，免疫力就降級？衰老是場“免疫病”！_風聞

你知道嗎，衰老就是一場“免疫病”。有些人總“大病沒有，小病不斷”，就是免疫力低下的鍋！“一切疾病都與免疫有關”此話確實不假，小到體温變化、腸胃不適，大到惡性腫瘤，這些可能都是免疫偷偷“罷工”惹的禍。

但我們很難知道我們的免疫衰退具體有多少、對身體影響到底會多大。這時，如果有辦法能直接讓我們得知免疫衰退狀況就好了！

這不，華盛頓大學就為我們帶來了好消息——學者們找到了一個新的指標，能夠直接測量免疫衰老狀況[1]。不過，欲知指標究竟如何，要先從一個經常被忽視的器官——胸腺説起。

胸腺位於心臟上方，不僅佔據身體的“核心”，也是身體的中樞免疫器官，是T細胞發育的場所，還能分泌多種激素來調節免疫功能。

圖注：胸腺的位置

但胸腺也是最早衰老的免疫器官。胸腺在嬰兒時期開始發育，青春期後就開始隨年齡增長而萎縮，功能也開始退化，最終逐漸被脂肪替代[2]。以致很多人認為胸腺與闌尾、智齒一樣，是可有可無的退化器官。

圖注：胸腺的退化

但是，胸腺其實可以成為免疫的“衰老時鐘”。

研究表明，胸腺退化是與免疫老化相關的最明顯的生理變化[3]**。**胸腺功能不全的新生兒與老年人羣體更易患病，研究還發現，胸腺切除的人患癌症的風險是普通人的2倍[4]。也就是説，胸腺不僅不可或缺，還與人體的免疫功能息息相關！

拋開其本身的發育和萎縮，胸腺最大的作用，就是培育遊走在免疫“一線”的“頭號殺手”——T細胞。每個T細胞在真正成為優秀的“殺手”之前，都要經過“胸腺學校”的培訓。

圖注：T細胞“圍剿”癌細胞

在胸腺“學校”，T細胞需要學會正確分辨身體的“敵”與“友”才能順利“畢業”。畢業的它們會被貼上CD4或CD8兩種“標籤”並從胸腺中遷出，這些細胞叫做新進胸腺遷出細胞（RTE）。之後它們會移居到附近的淋巴器官，並分化為幼稚T細胞[5]。

圖注：見習T細胞（幼稚T細胞）還在“胸腺學校”內學習正向選擇與負選擇，圖片源自動漫《工作細胞》

“胞”如其名，幼稚T細胞指的是通過了“訓練考核”卻從未真正在免疫反應中“實戰”過的T細胞。它們在受到不同的刺激後會分化為記憶T細胞和效應T細胞，深入身體免疫應答的“一線”，扮演着至關重要的角色。

因此，這些RTE就像免疫“預備軍”，代表着胸腺的免疫實力，能夠直接反映人體免疫功能的健康狀況。因此，通過監測RTE的數量和佔比就能夠提示免疫的歲數，給免疫“打分”。

然而，如何準確識別檢測RTE一直是一個難題。目前，一些已知的RTE標誌物如CD31和PTK7都不夠精準，甚至在經過胸腺切除後的患者中仍能檢測到所謂的“RTE”[6]，可以説特別不靠譜。

於是，為了探尋更加精準、更加全面反映免疫衰老的RTE標誌物，研究者選擇先觀察其分化而成、能被明確鑑定的幼稚T細胞特徵，探尋其中RTE的蛛絲馬跡。

在這些幼稚T細胞中，有一小撮獨特的細胞羣引起了研究者的注意，它們的數量會隨年齡增長急劇下降。並且，它們有一個共同的特徵——SOX4高表達。

SOX4是一種重要的發育轉錄因子，可調節多種細胞的分化和發育[7]。此刻，研究者靈光一閃：這特徵，這變化……難道是RTE？

圖注：SOX4+幼稚T細胞隨年齡增長減少

通過進一步驗證，研究者果然發現，這些細胞與RTE的特徵幾乎一樣。

首先，SOX4+幼稚T細胞高表達IKZF2、TOX2因子，這些因子參與T細胞胸腺分化成熟的過程[8; 9]，與RTE的功能也緊密相關。

圖注：SOX4+幼稚T細胞的相關指標表達情況

並且，SOX4高表達的幼稚T細胞與用CD31作為標誌物篩選出的RTE也十分重合。

圖注：SOX4+幼稚T細胞與CD31篩選的RTE的表達對比

因此研究者們確定，這些特別的SOX4+幼稚T細胞可能就是RTE。

不過，探索並未停止。SOX4雖好，但卻“藏”在細胞裏面，很難檢測到，因此SOX4並不能算作一個成熟的RTE標誌物。

為了找到更易於實踐的指標，讓它真正進入臨牀、造福大眾。研究者們決定換個思路，轉而繼續尋找能輕鬆在SOX4+細胞表面“露臉”、方便我們檢測的細胞表面蛋白。

**功夫不負有心人，研究者找到了TRE們的共同“外表特徵”——CD38高表達。**這會不會就是識別TRE的關鍵線索？為了解開這個謎團，研究團隊展開了一系列實驗。

圖注：在RTE細胞中CD38高表達

首先，研究者以CD38的表達量為標準，將幼稚T細胞分為了三大陣營：低表達的CD38－，中等表達的CD38+，以及高表達的CD38++。隨後他們展開了進一步探索，最終有了如下發現：

反向驗證也成立

研究者檢測了CD38++細胞的SOX4表達情況。數據表明，CD38的表達也能對應SOX4的表達。也就是説，CD38高表達的幼稚T細胞與RTE就是同一批細胞。

圖注：分類後的CD38－/＋/＋＋幼稚T細胞中SOX4+基因表達

二者特徵一致

研究者比較了CD38++幼稚T細胞與RTE的蛋白表達。結果發現，CD38++幼稚T細胞的IKZF2和TOX蛋白表達量也較高，與RTE的特徵一致，而其他細胞沒有這種特徵。

圖注：幼稚T細胞中IKZF2或TOX與CD38共表達的流式細胞術圖

證據已然確鑿，研究者鎖定目標：細胞表面的CD38蛋就是我們要找的RTE表面標誌物。

在前期的研究中，CD38因為其特異性開始嶄露頭角，但若要成為出色的免疫標誌物，就要優於其他指標。於是，研究者將CD38與其他標誌物進行比較，挖掘它作為“候選標誌物”的潛力。

不比不知道，CD38作為RTE的標誌物可謂相當出色！

易檢測、更精準

相比其他“不夠成熟”的標誌物PYK7，CD38更具特異性！首先，研究表明，並不是所有RTE細胞都表達PYK7，因此將它作為質保只能識別一部分RTE[10]；而CD38的識別範圍更廣泛，是更全面的標誌物。

圖注：幼稚T細胞中PTK7和CD38共表達的代表性流式細胞術圖

此外，有時一些非RTE的細胞會高表達CD31，因此CD31作為標誌物不夠準確。相比之下，CD38作為標誌物篩選的細胞則更接近SOX4+ RTE細胞，更為精準。

圖注：CD38與PYK7和CD31的信號、範圍對比

此外，研究者還發現，使用CD31作為標誌物篩選時信號較低，可能會導致難以有效區分RTE細胞，而CD38的信號則很強，更易被檢測，更加靈敏。

高度反映免疫力

作為免疫標誌物中的佼佼者，CD38在實際應用中也得到了檢驗。上文提到，隨着年齡的增長，胸腺逐漸萎縮和衰退，而胸腺（部分）切除手術可以模擬這一自然衰老過程中胸腺功能的喪失。

因此，研究者對比了正常人與切除胸腺的新生兒體內CD38++幼稚T細胞的佔比，結果顯示，與健康組相比，胸腺切除的新生兒的CD38++幼稚T細胞明顯更少。也就是説，CD38在臨牀“實戰”中也能準確反映免疫的衰老。

圖注：健康對照組和胸腺切除術患者的幼稚T細胞百分比(左)與細胞表面CD38表達（右）

看來，CD38標誌物既精準又靈敏，識別RTE、反映免疫功能情況都不在話下！派派也期待着CD38檢測將來能經過更多的“實戰測試”和“技能升級”，真正在臨牀實踐中大展身手！

參考文獻

[1] Bohacova, P., Terekhova, M., Tsurinov, P., Mullins, R., Husarcikova, K., Shchukina, I., . . . Artyomov, M. N. (2024). Multidimensional profiling of human T cells reveals high CD38 expression, marking recent thymic emigrants and age-related naive T cell remodeling. Immunity. doi:10.1016/j.immuni.2024.08.019

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[8] Niu, H., & Wang, H. (2023). TOX regulates T lymphocytes differentiation and its function in tumor. Frontiers in Immunology, 14.

[9] Mitchell, J. L., Seng, A., & Yankee, T. M. (2016). Ikaros, Helios, and Aiolos protein levels increase in human thymocytes after β selection. Immunologic Research, 64(2), 565-575. doi:10.1007/s12026-015-8754-x

[10] van den Broek, T., Delemarre, E. M., Janssen, W. J. M., Nievelstein, R. A. J., Broen, J. C., Tesselaar, K., . . . van Wijk, F. (2016). Neonatal thymectomy reveals differentiation and plasticity within human naive T cells. Journal of Clinical Investigation, 126(3), 1126-1136. doi:10.1172/jci84997