破題衰老還得劍指免疫！Cell重磅：中科院劉光慧組再出成果，提出“衰老據點”_風聞

當被問到“衰老是什麼樣子”，你會回答什麼？皺紋、白髮、褪色的容顏？虛弱、蹣跚、佝僂的體態？或者説你是一位對衰老有深入研究的專業人士，你的答案是基因突變、功能障礙、生理紊亂？

不，不夠，這些都還只是模糊的概括，或是從某一點出發的“管窺蠡測”，相當於在衰老這片“森林”裏只看到了綠色或一棵單一的樹，想要攻破整個衰老，還得有更全面的視野才行！

最近，中科院高產選手劉光慧教授組同華大基因顧穎團隊在生物學頂刊Cell上聯合發文，以數十億基因的海量數據將衰老從“綠”細化到“每片葉子的紋路”，並開創性地從全局角度找到了全身性衰老關鍵之一[1]。

一開始本文的研究者們就奔着最全面、最廣泛去的，於是他們從年輕和年老小鼠身上精心選擇了9個關鍵組織展開“普查”：海馬、脊髓、心臟、肺、肝臟、小腸、脾臟、淋巴結和睾丸。

圖注：被選取的9個器官/組織都是小鼠核心組分

這些核心器官的衰老模式是怎樣的？又是哪一個器官最先感染上了衰老？

No.1

前奏——組織樣本細胞分析

初步的組織樣本細胞分析並沒能得出足夠細緻的結論，但研究者們找到了一些這些器官在衰老過程中存在的共性：CD45陽性免疫細胞增多、CD31陽性內皮細胞減少，前者與慢性炎症關聯，而後者指向血管神經等功能支持組織喪失。

圖注：老年小鼠各器官存在相似程度的衰老，單從“衰老指標”很難找出差異

此外，就是各組織的特異性衰老表現，如海馬和脊髓中的小膠質細胞增多、心臟和腸道的纖維化水平升高等。

No.2

正篇——多點深入基因檢測

看不出明顯規律那就進一步深入，從9（器官數）到103（組織樣本數）到2,226,026,950（基因檢測總數），研究者們終於把原先“360p”的衰老帶入“8K”時代。

圖注：經過研究者的海量分析檢測，“衰老分辨率”有了質的飛躍

海量的樣本投餵也會帶來海量的數據，為了方便理解，本文的研究者們引入了一個名為**“組織結構熵（OSE）”**的概念。

眾所周知，“熵”這一源自正統自然科學但表現出靠近人文科學氣質的概念，代表的其實是一個相當玄學的含義——混亂度，有科學家曾因發出了“萬事萬物都終走向熵增”的哲學之語被廣泛質疑，但在本項研究中對“衰老”這一限定範圍而言，這句話的確沒錯。

所有組織的OSE值都會因為年齡的增加而增加，其中海馬、脾臟、淋巴結和肝臟的變化更明顯，表現為結構的破壞和原先固定於某一組織範圍的特定細胞的擴散；

圖注：研究者提供了一個很好理解的OSE模型，並發現OSE在不同器官中隨年齡增長而增長

與因細胞“離家出走”造成的組織結構紊亂同時出現的，還有組織內細胞身份的丟失，比如在肝臟中，就存在維持正常肝功能的肝細胞隨衰老的進程不斷“墮落”成脂肪細胞的現象。身份的丟失和細胞擴散一樣，都是推動其所在組織器官功能喪失的源源動力之一。

No.3

華彩——SSSs“衰老據點”確定

在精確的OSE數據基礎上，研究者們才得以揭開一直以來蒙在衰老之上、名為“總體”的面紗，找到這些組織的真實衰老模式：

即使是在同一器官組織內，不同類型細胞的衰老速度也是不一樣的，再加上器官原有的秩序和結構性，就導致了**“重點高度衰老位置”的出現，研究者們綜合基因情況將衰老得分前5%的區域單獨劃出，命名為SSS**。

圖注：SSS衰老據點的挑選方法和標準

研究者們證明，作為深植器官組織的衰老病灶，SSS發揮着驚人的“據點”作用：

衰老分數、OSE分值和細胞身份丟失程度都在SSS點達到頂峯，然後隨着與SSS點距離的增大而降低；

在SSS中，體液免疫反應和補體激活升高，並有更高的衰老相關分泌表型（SASP）評分。前者和器官衰老的大特點一致，後者可能指向SSS的衰老“潛移默化”作用：以SSS為中心，周邊區域都會成為“衰老高危區”；

除了本身性質和環境，SSS似乎還有派遣“小兵”的能力，並通過它們將衰老更高效地傳播到更遠區域……

圖注：各器官中的SSS都保持了上述3個特點

關於嶄新的SSS概念，前兩點要麼與初步實驗結果契合，要麼在更早的研究中早有體現，但最後一點就顯得格外新奇，“小兵”是什麼？

經檢測，這種廣泛出現在所有成分SSS、並能脱離SSS發揮促衰傳播作用的物質，竟然是免疫利器——抗體。

免疫系統是維持體內安全穩定的特殊力量，那細胞毒性T細胞和漿細胞就是奮戰在對抗內外源病原體一線的兩大力量。前者單純靠“武力”，能暴力吞噬或破壞病原體結構；後者是“技術流”，主要負責分泌對病原體有粘附和“高亮”作用的抗體來達到場控作用。

圖注：對抗病原體的免疫系統兩大“巨頭”

按道理説，衰老細胞本身就屬於“病原體”範圍內的一員，但在近幾年的衰老相關研究中T細胞早已翻車，因為它們不僅能殺滅病原體，還能引起炎症，肆意出現的慢性炎症被證明是重要衰老標識；而現在，這翻車也輪到後者B（漿）細胞了：

當一小撮細胞成為一個SSS衰老據點，那麼不論它們原來是什麼功能細胞，現在它們都會開始高表達免疫相關基因，如Igkc、Jchain (Igj)、Ighg1、Igha、C4b等，然後，漿細胞、少突膠質細胞（神經支持細胞的一種）甚至心肌細胞，都開始分泌抗體了！

這種“衰老抗體”緊緊圍繞在SSS區域及其周邊，並隨着年齡的增長和SSS一樣在各組織器官裏不斷積累。

圖注：圖中的IgG和IgκC都是常見“衰老抗體”，在小鼠或人類體內這類抗體都隨年齡增長而增加

除了作為各組織器官中衰老重點的標誌外，衰老抗體還具有比SASP更強勁的“衰老感染力”。研究者們從SSS點提取了佔比最高的衰老抗體IgG，然後將它加到年輕人/鼠正常巨噬細胞、小膠質細胞的培養環境中。

很快，這些細胞就老了，無一倖免。尤其是還作為免疫系統重要成分的巨噬細胞，在迅速衰老的同時還轉變成了促炎型，如果不是被侷限在培養皿中甚至準備去坑其他組織細胞一把。

圖注：人巨噬細胞和小膠質細胞在IgG環境中加速衰老

單純對細胞的影響可能還不夠直觀，研究者又給6月齡（約等同於人類剛成年）小鼠連續腹腔注射衰老IgG。

100天后，原本應當正處壯年（約為人類30歲）的實驗小鼠也老了，由內而外的那種，表皮可能還看不出啥，但脾臟、淋巴結、海馬、肺和心臟都已經積累了相當多的衰老標誌物（p21等）、促炎細胞因子（IL-1β等）和纖維化指標。

圖注：注射IgG100天后，年輕小鼠體內的衰老和纖維化指標水平大幅上升

衰老據點SSS和它的小兵衰老抗體，組成了全新、但更清晰的衰老圖景，同時也提示人類：不想讓自己的身體成為一片狼藉的戰場？那你得抓緊抗衰了！

既然只要變成SSS據點，不論原先什麼身份/功能的細胞都無法控制自己開始分泌抗體，那從源頭出發消滅漿細胞或者躲避病原體就不再可行，於是在本項研究中，研究者們採用的對策是專門針對IgG的****Fcgrt反義寡核苷酸干預法。

除了數量多、佔比高，IgG能作為衰老抗體中的主力，還因為它不好消滅、特別頑固。別的正常抗體做完了本職工作就會被安排下線，但IgG有一套獨特的回收再循環系統：FcγR。只要同FcγR結合，IgG就能逃脱被降解的命運，一直保留下來[2]。

圖注：IgG回收再利用

Fcgrt反義寡核苷酸雖不能直接針對IgG，但能阻滯回收IgG的FcγR表達，間接消耗IgG。本研究中，與腹腔注射IgG正好相反，給19月齡中年小鼠注射Fcgrt反義寡核苷酸能在短短40天內將各器官內的IgG水平降低一半甚至更多，衰老標誌物也同步降低；

之前還有類似研究證明，直接敲除Fcgrt基因或能將小鼠壽命延長12%，並同步延長健康期[3]。

圖注：敲除Fcgrt基因能延長小鼠壽命12%

而除了這種相對複雜、涉及基因層面的解決方法，本文研究者們也提出了更貼近生活的方案：“成熟的抗衰老策略，如長期鍛鍊和接觸年輕體液（即換血抗衰中的血漿置換法）也能減輕衰老組織中IgG和衰老細胞的積累”。

總之，SSS找到了，衰老抗體也找到了，衰老具體模式和關鍵點都已在握，剩下的就是“解決它”，那在此之前，不如先按照研究者們建議的那樣，鍛鍊起來呢？

圖注：Fcgrt反義寡核苷酸能降低小鼠IgG、衰老標誌和纖維化標誌

[本文標題為《Spatial transcriptomic landscape unveils immunoglobin-associated senescence as a hallmark of aging》，發表在生物學頂刊《Cell》上，通訊作者為中科院劉光慧教授、張維綺研究員、曲靜研究員和華大生命科學研究院顧穎博士，第一作者為Shuai Ma、Zhejun Ji、Bin Zhang、Lingling Geng、Yusheng Cai、Chao Nie、Jiaming Li、Yuesheng Zuo、Yuzhe Sun、Gang Xu。本研究得到了國家自然科學基金（82125011、82488301、82322025、81921006 和 82122024）、國家重點研發計劃（2020YFA0804000、2022YFA1103700、2020YFA0112200、2021YFF1201000、2021YFA1101401、2022YFA1103800、2022YFC3602503、2022YFA1104701、2023YFC3504301、2020YFA0113400 和 STI2030-重大項目-2021ZD0202400）、國家自然科學基金（92149301、92168201、82330044、32341001、92049304、92049116、32121001、82192863、82361148131、82271600、32200610、82371570、82201727、82301758、32300980、82071588、82230043、82361148130 和 8231101626）、中科院基礎研究青年科學家計劃（YSBR-076、 YSBR-012、YSBR-036）、中科院青年交叉學科團隊、北京市自然科學基金項目（Z230011、Z240018、JQ24044、5242024）、深圳市科技計劃（RCJC20221008092804002）、中科院信息化計劃（CAS-WX2022SDC-XK14）、XPLORER PRIZE 新基石科學基金（2021-1045）、北京市醫學科研機構公益性發展改革試點項目（JYY2023-13）、中科院青年創新促進會（E1CAZW0401、2022083、2023092、2020085）、中國科學院青年科學家資助計劃（2021QNRC001）、中國科學院動物研究所自主科研計劃（2023IOZ0102和2023IOZ0202）、北京市新星計劃（20240484493）、首都醫科大學優秀青年人才計劃（12300927）、浙江省阿爾茨海默病重點實驗室（ZJAD-2024001）、北京附屬醫學研究院技術發展項目（11000023T000002036310）、北京市屬高校教師隊伍建設優秀青年人才培養計劃（BPHR202203105）的支持。]

參考文獻

[1] Ma, S., Ji, Z., Zhang, B., Geng, L., Cai, Y., Nie, C., Li, J., Zuo, Y., Sun, Y., Xu, G., Liu, B., Ai, J., Liu, F., Zhao, L., Zhang, J., Zhang, H., Sun, S., Huang, H., Zhang, Y., Ye, Y., … Liu, G. H. (2024). Spatial transcriptomic landscape unveils immunoglobin-associated senescence as a hallmark of aging. Cell, S0092-8674(24)01201-7. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.019

[2] Roopenian, D. C., & Akilesh, S. (2007). FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nature reviews. Immunology, 7(9), 715–725. https://doi.org/10.1038/nri2155

[3] Lo, K. A., & Sun, L. (2013). Turning WAT into BAT: a review on regulators controlling the browning of white adipocytes. Bioscience reports, 33(5), e00065. https://doi.org/10.1042/BSR20130046