細胞凋亡療法的“關鍵一躍”_風聞

凡人皆有一死，細胞亦是如此。

作為生物體最基本的構成單位，每一秒都有無數細胞“死亡”，導致這些細胞死亡的最主要原因，即是細胞凋亡。所謂細胞凋亡，不同於被動發生的細胞壞死，而是由特定基因驅動的主動過程，可以看作是細胞的壽終正寢。

然而，當細胞發生基因突變而產生癌變時，就會異常地加速繁殖，而且也不會像正常細胞一樣觸發細胞凋亡。現存的大多數癌症靶向療法，主要通過激活免疫系統的方式來殺死癌細胞，可其實如果能夠誘導癌細胞重啓凋亡，那麼也有望高效地殺死癌細胞。

細胞凋亡這一概念，最早由Kerr等三位科學家在1972年首次提出，但直到1985年細胞凋亡途徑中的重要蛋白Bcl-2蛋白家族被發現，這一研發思路才真正開始在產業中得到落地。

通過抑制關鍵蛋白，而重啓癌細胞的主動凋亡，這一原理看似並不複雜，但卻在產業落地過程中遭遇巨大的困難。如今四十年的時間過去了，無數藥企入局研發，可除了艾伯維的維奈克拉（Venclexta），再無第二款細胞凋亡療法獲批。儘管維奈克拉在商業化方面大放異彩，但依然存在一定的安全性問題。

巨大的臨牀未滿足需求下，亞盛醫藥的1類新藥力勝克拉片（lisaftoclax，APG-2575片）上市申請於11月16日獲得CDE受理，並被CDE納入優先審評。極有可能成為中國首款，全球第二款細胞凋亡療法。

細胞凋亡療法即將迎來“關鍵一躍”，一個嶄新的時代或許就要開啓。

01 Bcl-2成藥的三座大山

細胞凋亡是一種全新的解題思路，因此並沒有任何的研發經驗可以借鑑，藥企只能摸着石頭過河。既然是摸着石頭過河，其中就必然伴隨着失敗，Bcl-2的研發之路，堪稱一部藥企失敗血淚史。

Bcl-2的成藥難點主要有三個：成藥性與分子活性的兼顧、水溶性問題、靶點問題。這每一個問題背後，都花費了業界十年的時間去尋找答案。

首先，Bcl-2家族是通過形成二聚體的方式來實現功能，隸屬於PPI結合（蛋白－蛋白結合），結合界面很大，通過20個氨基酸形成一個複雜的相互作用區域。如果想要通過小分子藥物去阻斷PPI結合，做出來的分子量肯定非常大，成藥性很差，是很難落地藥物臨牀研發的。

但如果分子量過小了，又極有可能遇到分子活性不夠高的問題，進而造成細胞水平的脱靶問題。因此為了兼顧成藥性與分子活性，藥企只得一次又一次地進行嘗試，在兩者之間尋求平衡。

可這僅是困難的開始。當藥企找到了合適的分子後，又會遇到水溶性問題的新問題。Bcl-2最好是每天給藥，這就意味着分子必須具備很好的水溶性，才有做成口服的可能。在無數分子中篩選出水溶性好的分子，這就成為擋在Bcl-2靶點前面的第二座大山。

最後則是靶點問題。Bcl-2家族有Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w等多個靶點，到底應該靶向哪個靶點呢？最開始的時候，業界也曾嘗試使用多靶點的分子，但經過不懈的努力證實，Bcl-xL，Bcl-w靶向劑會殺死成熟的血小板，因此只有靶向Bcl-2單個靶點的分子才是最合適血液瘤的。

一個又一個的困難，使得Bcl-2成藥之路頗為坎坷。從最早的生物化學，到後來的結構生物學，藥企經歷了無數迭代，才最終篩選出兼顧成藥性與分子活性、水溶性又好，又不會脱靶的有效分子。

亞盛醫藥的創始團隊是最早一批關注Bcl-2靶點的科學團隊，兩位創始人王少萌、楊大俊早在20世紀90年代中期，就在喬治城大學Lombardi 癌症中心開始研究Bcl-2靶點。

2003年的時候，他們在美國成立了Ascenta Therapeutics 公司，正式着手進行Bcl-2靶點的產業落地。一年之後開始推進當時最有效的，也同時抑制三個Bcl-2家族蛋白(Bcl-2,Bcl-xL andcl-1)的口服小分子抑制劑AT-101進入美國臨牀試驗。不過，受限於當時的技術，AT-101的後續研發還是走了許多彎路。

經歷了AT-101試錯以及長達二十年的沉澱，亞盛團隊擁有了極強的研發競爭力，僅實驗室的先導化合物和各種優化的小分子化合物就做了成千上萬，關於Bcl-2的專利和文章更是絕對全球領先。在經過數千分子篩選後，亞盛醫藥最終在2013年選出了合適的新分子APG-2575，並在2018年將其推進至臨牀。另一方面，同樣經歷了兩次失敗的艾伯維，也在2016年成功孵化了維奈克拉。

無論是已經成藥的艾伯維，還是已遞交新藥上市申請的亞盛醫藥，它們都是經歷了一次又一次失敗才摸到了勝利之門。

02 不完美的突破

作為一種全新的抗癌思路，細胞凋亡療法可謂意義重大，它可以解決傳統小分子藥物的耐藥性，有望成為BTK抑制劑後的重磅藥物。

一項真實世界研究表明，伊布替尼治療失敗後，換用免疫化療的客觀緩解率（ORR）為25%，換用CD20單藥的ORR為36%，換用Bcl-2抑制劑的ORR可高達76%。美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南已將Bcl-2抑制劑推薦為BTK治療失敗的CLL/SLL患者的治療首選。

維奈克拉是目前唯一一款上市的細胞凋亡療法藥物，一經上市即獲得了投資者的熱切關注，並且不負眾望的成為營收超20億美元的重磅藥物。艾伯維2023年報顯示，維奈克拉營收達22.88億元，同比增長13.9%。

圖：維奈克拉營收趨勢一覽，來源：錦緞研究院

然而，維奈克拉不俗的商業化表現背後，卻是不可忽視的臨牀風險。儘管維奈克拉在臨牀設計時，已經選擇保守的劑量遞增方案進行給藥：從低劑量逐步增加，第一週至第五週逐漸進行劑量爬坡，到達第五週後才能開始維持最大劑量。

但即使如此卻依然會出現嚴重的腫瘤溶解綜合徵（TLS）。2022年的時候，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發佈了關於維奈克拉會出現腫瘤溶解綜合徵（TLS）的風險警示：部分患者在使用最小劑量的滴定方案時，依然出現了TLS導致的死亡報告。

自2016年4月獲批，至2021年10月，英國不良事件報告系統（黃卡系統）共收到28份與維奈克拉使用有關的TLS疑似藥品不良反應報告，其中有7份為死亡報告。

無可否認，維奈克拉是一款成功的藥物，它成功開啓了細胞凋零療法的大門，並且已經取得了商業化的成功。可受限於安全性問題，導致其註定不會成為一款完美的藥物。

03 厚積薄發的“飛躍”

維奈克拉證明了細胞凋亡機制是成功，但同時安全性問題也不容忽視。Bcl-2抑制劑臨牀上的最大痛點，不在於療效的提升，而在於安全性風險的降低。

亞盛已遞交新藥上市申請上市的APG-2575，正是一款安全性顯著提升的Best in class產品。基於藥代動力學方面半衰期較短的獨特性，APG-2575能夠更加快速的進行給藥。在臨牀設計中，APG-2575沒有選擇維奈克拉的每週劑量遞增方案，而是採取每日劑量梯度遞增給藥，4-6日達到目標劑量，用藥方案更加靈活，患者應答速度也更快。

經過了1000多位病人的臨牀驗證後，APG-2575相對看似更激進的劑量遞增方案並沒有發生嚴重的TLS反應，恰恰相反APG-2575出現TLS的概率非常低。在療效與維奈克拉旗鼓相當的情況下，APG-2575在安全性方面有了極大的提升，有望滲透到更廣泛的患者羣體中，填補維奈克拉所不能滿足的臨牀空白。

此外，APG-2575的價值並不僅僅在於對維奈克拉的單藥替代，更為重要的是它在與其他藥物聯用時，展現出成為血液瘤基石藥物的潛質，有望聯用BTK抑制劑、利妥昔單抗、耐立克等明星藥物，從而搶得更大的血液瘤市場。

APG-2575的多項臨牀進展入選即將於今年12月正式召開的2024美國血液學會（ASH）年會，其中包括 APG-2575單藥或聯合阿可替尼或利妥昔單抗治療初治、復發/難治性或既往接受過維奈克拉（ven-treated）治療的CLL/SLL的最新臨牀數據。

療效數據顯示，在87例接受APG-2575聯合阿可替尼治療的患者中，客觀緩解率（ORR）為96.6%，12個月和18個月的PFS率分別為89%和86%。

其中，有14例曾接受過維奈克拉治療：其中9例在既往維奈克拉治療中進展，3例在完成維奈克拉治療後復發，2例因維奈克拉不耐受而停藥，ORR為85.7%（12/14）。在既往接受過維奈克拉但未接受過BTK抑制劑治療的患者中，ORR為100%（8/8）；在既往接受過維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中，ORR為66.7%（4/6）；

此次研究數據表明，APG-2575聯合阿可替尼對既往接受過維奈克拉治療的患者有效，包括在維奈克拉治療中進展的患者。這項隨訪時間較長的更新分析顯示，在接受APG-2575單藥治療/聯合治療的初治或R/R CLL/SLL患者中未觀察到藥物相互作用或新的安全性問題。

APG-2575成為首個上市的國產BCL-2抑制劑，這將僅是亞盛醫藥邁出的一小步。隨着與BTK聯用效果的不斷驗證，其必然會逐漸提升至一線療法，甚至拓展至AML，MDS、MM等更多適應症。伴隨4項全球註冊III期臨牀試驗快速推進，APG-2575的價值將不僅限於國內，優秀的臨牀數據使其具備了角逐全球市場的競爭力。

一直以來，投資者都在探討到底什麼才算是真創新，其實這本就是一個“偽命題”。確實，從技術角度看，新靶點、新技術、新分子都算作創新，但這些只是創新的表象，成功是需要長時間積累與迭代的。

例如亞盛醫藥APG-2575的突破，正是三十年磨一劍的成果。

在最開始的研發中，亞盛醫藥並不知道Bcl-2靶點是能夠成藥的，而是經歷了一系列的篩選與研究，幾乎將Bcl-2家族的所有靶點都做了個遍，才最終確定了Bcl-2靶點的大方向。一開始做出來分子活性不好，選擇性不好，口服利用率不好，這些都是家常便飯，每一次嘗試都需要耗費大量的時間，進入臨牀研究之前亞盛就進行了整整十年的基礎研究。

沒有這長達十年的基礎研究，也就不會有亞盛如今的碩果。APG-2575正是亞盛研發積累的集大成者，雖然其僅是2018年進入臨牀的新分子，但很快獲得了快速的發展，並一路收穫瞭如今的成績。如果沒有之前二十多年的積累，沒有亞盛一直以來的堅持，APG-2575也是不可能成功的。

真正的創新不應脱離實際，而應該從臨牀出發。對於現階段的中國創新藥而言，直接去搞全新的靶點、全新的技術平台，都是難以最終落地的。真正的創新就是能夠填補臨牀未滿足需求的空白，這背後可能需要長達數十年的堅持。

很多時候，臨牀未滿足需求並不僅是療效方面，還可能是依從性，亦或是安全性。以Bcl-2靶點為例，最核心的臨牀未滿足需求就在於維奈克拉可怖的副作用，APG-2575完美解決了這個問題，對於Bcl-2靶點和細胞凋亡療法來説，都算是一次厚積薄髮式的“飛躍”。