隱藏在塵封檔案中的科學家，她是最暢銷乳腺癌藥物的發明人_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！1小时前
撰文 | 顧舒晨（浙江大學生命科學研究院）
在歷史的長河中，許多女性科學家的卓越貢獻被忽視，她們雖然參與了歷史的創造，最終卻只能淪為科學史上的小小注腳。這種現象被稱為“瑪蒂爾達效應”，指的就是女性的科學成就，在她們所處的時代被忽略或抵制，而歸功於男性同行。儘管近年來，一些女科學家的名字和事蹟開始為公眾所熟知，如在揭示DNA雙螺旋結構過程中發揮關鍵作用的富蘭克林（Rosalind Elsie Franklin），然而，還有很多女性科學家的光輝事蹟依然被埋沒。多拉·理查森（Dora Richardson）便是其中之一，她正是治療乳腺癌的重要藥物之一“他莫昔芬”（Tamoxifen）的開發者。
他莫昔芬是什麼？
乳腺癌是一種依賴激素的腫瘤，其癌細胞的增長會受到雌激素的促進作用，因此通過調節內分泌抑制雌激素的作用就能夠達到治療乳腺癌的目的。他莫昔芬（又名三苯氧胺）便是乳腺癌內分泌治療的開創性藥物之一。作為一種非甾體類抗雌激素藥物，它的結構與雌激素相似，所以它能取代雌激素和雌激素受體結合，從而阻斷雌激素對乳腺癌細胞的促進作用。
目前，他莫昔芬已經成為全球最暢銷的乳腺癌藥物之一，已應用於臨牀40多年，顯著降低了全球乳腺癌的死亡率，使乳腺癌患者能夠更長久、無復發地生活。特別是對於激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）乳腺癌，當前被認為是預後較好的類型，這離不開他莫昔芬在治療中所取得的卓越成效。它也是首個獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於高危女性乳腺癌預防的藥物，可降低乳腺癌風險多達40%，有效減少了乳腺癌的發病率。在目前所有獲批的四款乳腺癌預防藥物中，他莫昔芬是唯一被美國FDA批准同時用於絕經前女性乳腺癌預防的藥物，其他藥物適應症均為絕經後用藥。同時，他莫昔芬也獲批用於乳腺癌輔助治療，可顯著降低術後復發風險[1]。
除了治療乳腺癌，作為選擇性雌激素受體調節劑（SERM）的先驅，他莫昔芬也為治療其他疾病（如骨質疏鬆症、類風濕關節炎）提供了新的藥物模板。他莫昔芬還在婦科和生殖醫學領域發揮着重要作用。至今，關於他莫昔芬的研究仍在進行中，包括開發其衍生物以提高療效和減少毒性等。
從失敗的避孕藥到暢銷的乳腺癌藥物
雖然現在他莫昔芬在臨牀已經得到了廣泛應用，但它的研發過程卻並非一帆風順。
二戰後，嬰兒潮引發的人口爆炸成為各國政要聚焦的議題，避孕藥的需求十分巨大，許多藥物公司都積極投身於避孕藥的研發工作。正是在這樣的背景下，他莫昔芬於1962年在帝國化學工業公司（ICI，阿斯利康公司的前身）的一個避孕藥開發項目中誕生了。該項目由內分泌學專家阿瑟·沃波爾（Arthur Walpole）領導，旨在開發一種能夠抗雌激素以抑制女性排卵的藥物，從而達到避孕的效果。
多拉·理查森正是項目中的一員，她成功合成了一種名為 ICI 46,474 的化合物，這個化合物正是如今的他莫昔芬。在大鼠實驗中，該藥物的確顯示出了避孕效果，然而在進行臨牀試驗時，這種藥物並沒有表現出避孕的作用，反而能刺激子宮內膜增生，促進卵巢排卵。這與公司的初衷大相徑庭。
但作為資深內分泌專家的沃波爾注意到，ICI 46,474與雌激素分子結構有驚人的相似性，因此推測這種化合物可能具有對抗雌激素的潛力，進而在治療乳腺癌方面發揮作用。在當時，乳腺癌的治療仍以手術為主，輔以化療。但隨着科學的進步，內分泌治療逐漸開始嶄露頭角。早在1896年，英國科學家喬治·比特森（George Beatson）通過切除雙側卵巢以抑制激素分泌的方法，成功治療了3例乳腺癌復發患者，這標誌着乳腺癌內分泌治療歷史上的一個重要里程碑[3]。到了20世紀40年代，雌激素類藥物己烯雌酚（Diethylstilbestrol）開始被用於治療絕經後晚期乳腺癌患者，儘管存在副作用，但其療效顯著。沃波爾和理查森隨即也對ICI 46, 474化合物進行了乳腺癌治療藥物的初步實驗，雖然實驗效果良好，但公司卻過於保守並不願意繼續研發。原因是這種內分泌治療的方法在當時還算是一種非常小眾的療法，將其開發用於治療乳腺癌，藥物的銷量將非常小，公司認為這在商業上並不可行，並不願意過於冒險。最終ICI 公司決定停止這項研究。
不過，最初合成這種化合物的多拉·理查森和她的上司阿瑟·沃波爾堅信這種藥物具有開發成為抗腫瘤藥物的潛力，可以拯救無數生命。因此，他們決定繼續開展半地下的秘密研究工作。他們利用午休和下午茶時間，在黑暗的地下室房間進行着動物實驗。理查森雖然已經被調到其他項目中去了，但她依然抽出時間合成實驗所需要的他莫昔芬。經過數月的秘密研究，沃波爾對他莫昔芬的抗癌效果更加確信，並向ICI公司發出了最後通牒：要麼正式批准他莫昔芬的研究項目，要麼他將辭職。沃波爾是當時生殖內分泌研究領域的權威人物，在ICI公司中的影響力不容小覷，公司領導不得不重新認真考慮這一項目的前景。最終，這個項目部分因為他們的堅持而得以繼續，同時沃波爾也推動了另一個項目：將他莫昔芬作為乳腺癌的治療方法。
研究小組隨後進行了他莫昔芬治療乳腺癌的臨牀試驗，並看到了積極的成果。1973年，他莫昔芬在英國成功上市。他莫昔芬主要被用作晚期乳腺癌的緩解治療藥物，儘管最初市場規模有限，但隨後雷格·喬丹（Craig Jordan）的加入為研究帶來了新的突破。他不僅從分子機制上闡明瞭他莫昔芬如何與雌激素受體結合以及這種結合如何抑制乳腺癌細胞生長，還參與並推動了多項關鍵的臨牀試驗，驗證了他莫昔芬在乳腺癌不同階段治療中的有效性，從而將他莫昔芬的應用範圍擴展至早期乳腺癌的手術、化療輔助治療以及乳腺癌的預防。喬丹的研究極大地拓寬了他莫昔芬的應用前景，他也因此被譽為“他莫昔芬之父”。
自此，他莫昔芬從一個小眾藥物轉變為暢銷藥。理查森和沃波爾的堅持和努力也終於得到了回報。他們不僅為乳腺癌患者帶來了新的治療希望，也為全球乳腺癌防治事業做出了不可磨滅的貢獻。
多拉·理查森的消失
在他莫昔芬輝煌的履歷中，多拉·理查森一度被遺忘了，她的故事，塵封於公司的檔案中。
2000年，一位名叫薇薇安·奎克（Viviane Quirke）的醫學史博士後在研究慢性病藥物歷史時，意外地發現了多拉•理查森（Dora Richardson）這個名字。當時，ICI公司製藥業務部門已經與阿斯利康合併，但相關檔案資料仍留在ICI公司總部內。她來到這裏查閲資料，檔案管理員給她了一份題為“The History of Nolvadex”的珍貴文件，足有70頁；Nolvadex即他莫昔芬的首個品牌名稱。這份文件由理查森在1980年退休之際撰寫，詳盡地記錄了她在研究他莫昔芬時的感受和對未來的希望。這份文件從未公開發表，她僅將其與多年的手寫筆記一併轉交給了當時公司的檔案管理員。遺憾的是，由於在歸檔過程中的一個文書失誤——未能將“Nolvadex的歷史”這一關鍵詞包含在內，使得這份文件在過去二十年裏一直未被世人所知[4]。甚至理查森還在1988年寫過一篇簡短的論文介紹技術流程，這篇論文也被封存在公司檔案中。如今，隨着這些文件重見天日，理查森關於他莫昔芬開發的故事也終於得以被世人所瞭解。
多拉·理查森1919年出生在倫敦南部温布爾登，她十幾歲時去醫院看望她臨終的祖母，或許是看到化學藥物能夠治療癌症的希望，自此立下了成為化學家的志願。她天資聰穎，又得到家裏的支持，得以進入倫敦大學學院（UCL）學習化學。在戰亂且女性受到壓迫的時代，她仍堅持學習，於1941年畢業；後來又在1958年獲得博士學位。彼時，女性化學家在職場上的機會寥若晨星，她歷經兩年的不懈努力，才終於在ICI謀得一份珍貴的職位，在沃波爾領導下的生育研究部門，從事與激素密切相關的生育調節與癌症治療藥物的研發工作。
理查森確實非同一般。在當時的科研工作中，女性一般只能做一些瑣碎的助理工作，但理查森是項目中唯一的女性成員，負責化學合成。這位才華橫溢的有機化學家不僅成功合成出了他莫昔芬，還同時分離出其對應的異構體ICI 47,699。她對這兩種分子進行了詳盡的藥理學鑑定，驚人地發現它們具有截然相反的藥理作用：他莫昔芬表現出顯著的抗雌激素活性，而ICI 47,699則呈現出雌激素樣的特性[5]。另外，理查森還進一步揭示了他莫昔芬的兩種重要羥基化代謝物——4-羥基他莫昔芬和3,4-二羥基他莫昔芬。在大鼠、小鼠以及乳腺癌腫瘤細胞質的配體結合測定中，這些羥基化代謝物展現出了與雌二醇（即天然雌激素）相當的結合力。這一發現，在當時的科學文獻中堪稱前所未有，以至於當相關研究成果發表時，理查森博士還被要求重複進行測定，以確保實驗結果的準確性並非因稀釋誤差所致[6]。這兩項至關重要的藥理學發現，為後續開展體內實驗提供了堅實的理論支撐與實驗依據。
回顧他莫昔芬的整個發展歷程時，我們不難發現理查森不僅擅長運用藥物，更具備深遠的洞察力與前瞻性的思維。她深思熟慮地考慮到了藥物可能的發展方向，以及如何以最佳方式將其應用於臨牀實踐。
理查森是一位極為謙遜與無私的科學家。她並未像其他化學家那樣，在研製出新藥後積極宣揚、頻繁參加各種學術會議並發表演講。相反，她更樂於默默耕耘、無私奉獻，一生在ICI公司盡職盡責。雖然每當收到那些因接受他莫昔芬治療而成功戰勝乳腺癌的病人的感謝信時，她都會像孩子般歡呼雀躍，但她卻從未將個人的名利置於首位。再加上在當時的社會環境下，女性科學家往往難以獲得與男性科學家同等的待遇與認可，所以即便理查森在他莫昔芬的研發過程中做出了極其重要的貢獻，但大家依然將她的名字慢慢地淡忘了，如今我們也僅能從他莫昔芬的專利上看到她的名字。
後記
幸運的是，理查森在生前親眼見證了他莫昔芬對婦女健康的深遠影響，並目睹了ICI公司因他莫昔芬而獲得的巨大經濟收益。然而，她的上司沃波爾卻未能看到自己工作的全貌，他在退休後不久便離世。在沃波爾的家鄉，有一條以他的名字命名的“沃波爾路”（Walpole Way），以此來緬懷這位偉大的科學家。
今日的科學成就，往往是集體智慧的結晶。無論是聲名顯赫的大人物，還是默默奉獻的小人物；無論是才華橫溢的女性，還是勤奮努力的男性，他們的貢獻都應該被公正地記載在歷史的檔案裏。喬丹在其回憶他莫昔芬歷史的書中寫道：“歷史是向前發展的，但卻是在回顧中書寫的。”[7]或許，他正是站在理查森的肩膀上回望歷史，但我們也不應忽視他腳下的堅實土地。
多拉·理查森，這位不應被遺忘的科學家，她以卓越的才華、無私的奉獻以及堅韌不拔的精神，為人類的健康事業做出了不可磨滅的貢獻。她值得我們每一個人的尊敬與銘記。
參考文獻
[1] Tamoxifen and Raloxifene for Lowering Breast Cancer Risk. Retrieved March 22, 2021, from https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/risk-and-prevention/tamoxifen-and-raloxifene-for-breast-cancer-prevention.html
[2] Jordan, V. Craig. “Tamoxifen as the first targeted long-term adjuvant therapy for breast cancer.” Endocrine-related cancer 21.3 (2014): R235-R246.
[3] George Thomas Beatson. Lancet.1896. Jul 11;148:104-107.
[4] The Forgotten Developer of Tamoxifen, a Lifesaving Breast Cancer Therapy, Scientific American, https://www.scientificamerican.com/article/the-forgotten-developer-of-tamoxifen-a-lifesaving-breast-cancer-therapy/
[5] Bedford & Richardson 1966 Preparation and Identification of cis and trans Isomers of a substituted triarylethylene. Nature 212 733–734.
[6] Jordan VC, Collins MM, Rowsby L & Prestwich G 1977 A monohydroxylated metabolite of tamoxifen with potent antioestrogenic activity. Journal of Endocrinology 75 305–316.
[7] Maximov, Philipp Y., Russell E. McDaniel, and V. Craig Jordan. Tamoxifen: pioneering medicine in breast cancer. Springer Science & Business Media, 2013.
特 別 提 示
1. 進入『返樸』微信公眾號底部菜單“精品專欄“，可查閲不同主題系列科普文章。
2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關注公眾號，回覆四位數組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。
版權説明：歡迎個人轉發，任何形式的媒體或機構未經授權，不得轉載和摘編。轉載授權請在「返樸」微信公眾號內聯繫後台。