世界首例！我國完成“基因編輯豬-人”異種肝臟移植

微信公眾號“空軍軍醫大學”消息，3月10日，在中國科學院竇科峯院士、肝膽外科陶開山主任帶領下，空軍軍醫大學西京醫院異種肝臟移植臨牀研究取得重大突破：成功將一隻多基因編輯豬的全肝以輔助的方式移植到一位腦死亡患者體內。術中，移植肝臟恢復血流後即刻分泌膽汁，未見超急性排斥反應，已持續工作超96小時。經科技查新，國內外未見同類報道，屬世界首例。

竇科峯院士、陶開山主任等主刀手術

該研究首次探索了“基因編輯豬-人”肝臟異種移植的可行性，在科學理論創新、核心技術攻關、軍事醫學應用等方面取得原創性突破，將在救治修復、功能重建、移植替代，特別是重要臟器移植中發揮不可替代作用。

我國有近4億肝病患者，700多萬肝硬化患者，同時，每年新增30萬~50萬的肝衰竭患者。對於肝衰竭，肝移植是唯一有效根治方式。現實中，很多人因等不到人類供肝而失去生命。而異種肝移植不受供肝數量限制，可使更多終末期肝病患者獲益，未來可能完全替代同種肝移植。

2021年至2023年，異種移植的基礎與臨牀研究均取得巨大進步——美國相繼開展了4例基因編輯豬-腦死亡受體腎臟移植、1例基因編輯豬-腦死亡受體心臟移植、兩例基因編輯豬-人心臟移植手術，這一系列醫學突破引發了廣泛關注，使得“以基因編輯豬為供體的異種移植”成為緩解“移植器官短缺”的新希望，極大地鼓舞着科研工作者。

目前，國際上關於異種肝臟移植的研究，尚處於“使用狒狒、獼猴等動物作為移植受體”階段。據竇科峯院士介紹，相對於腎臟和心臟，肝臟涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖結構和生理功能更為複雜，因此，基因編輯豬的肝臟還不能完全替代人類肝臟發揮功能，異種肝臟移植技術難度和科學意義更大。如何推動異種肝移植走向臨牀，是當下領域內學者十分關注的難點科學問題。

董海龍教授、陳敏教授等為供體豬實施全麻

從“2013年亞洲首例轉基因豬-藏酋猴異種異位部分肝移植獲得成功”“2020年多基因編輯豬-猴肝心腎移植創造肝移植受體存活世界紀錄”，到“2022年成功實施國際首例多基因編輯豬-猴多器官多組織同期聯合移植”，再到“2023年多基因編輯豬-猴異位輔助肝移植取得新突破”，竇科峯院士、陶開山主任團隊在長達11年的“豬猴異種肝移植動物實驗”基礎上，開展了此次基因編輯豬至腦死亡受者肝移植，以多基因編輯豬作為供體，腦死亡患者作為受體，實施了保留移植患者自身肝臟的輔助性肝移植，模擬了臨牀肝衰患者的替代支持治療過程。

實施方案先後通過學術委員會、倫理委員會、器官移植委員會和動物委員會論證，嚴格按照國家有關規定逐項進行。供體豬：由成都中科奧格生物科技有限公司提供，O型血，23公斤，敲除了3種會引起“超急性排斥和急性體液性排斥”的豬抗原；轉入了2種“人補體調節蛋白”、1種“人凝血調節蛋白”。移植受者：系一例重型閉合性顱腦損傷患者，經過醫院全力搶救，三次評估均認證為腦死亡，家屬同意無償參與異種肝移植科學研究，為人類醫學進步做出貢獻。

3月10日，一切準備就緒，麻醉科、外科手術室、心血管外科、實驗外科、超聲科、藥劑科、檢驗科、輸血科、放射科、綜合外科、腎臟內科、重症醫學科、甲乳血管外科、病理科等14個科室共同為手術保駕護航。供體豬全麻，專家團隊打開腹腔，遊離、灌注、獲取供肝，對供肝進行修整，稱重700g，組織學檢查顯示肝組織形態結構正常。

受者常規麻醉，取腹部正中切口，遊離腹主動脈和下腔靜脈，在腎動靜脈平面以下橫斷下腔靜脈，將供肝肝靜脈與受者下腔靜脈近心端吻合，供肝門靜脈與受者下腔靜脈遠心端吻合，供肝肝動脈與受者腹主動脈吻合，膽道放置引流管引出體外。這一術式由團隊首創，旨在確保移植肝血流灌注充分、流出道通暢，將成為異種肝移植走向臨牀應用的一種新選擇。移植肝臟開放血流後，色澤紅潤、質地良好，可見金黃色膽汁流出，説明豬肝在人體內發揮了生理功能。術中B超顯示移植肝灌注良好，整個手術歷時約9小時順利結束。

術後24小時，受體血流動力學平穩、移植肝臟膽汁分泌良好、B超顯示移植肝臟血供良好、移植肝臟穿刺病理顯示未見排斥反應。據西京醫院肝膽外科陶開山主任介紹，移植的基因編輯豬肝臟無論從膽汁、血供和病理結果來講，情況良好，手術效果超出團隊預想。

據竇科峯院士介紹：這是醫學界第一次將基因編輯豬肝植入人體內，在目前觀察的96小時內，移植的基因編輯豬肝臟，在人體內能夠發揮生理功能，正常分泌膽汁，説明有可能替代人類肝臟。該項研究的順利開展，是異種器官移植領域的重大突破，也是異種肝移植向臨牀邁進的關鍵一步，為下一步的臨牀應用提供了理論依據和數據支撐。

1. 異種器官移植採用狒狒、獼猴等動物作為移植受體，是進行臨牀前研究所必需的，因為它們的結構和生理與人類最相近。對於以狒狒、獼猴為受體的異種移植，敲除了某些豬抗原的六基因編輯豬，可能會加重移植肝臟的排斥反應，但對以人體為受體的移植手術來説卻是有益的。因此，採用腦死亡受體進行異種器官移植臨牀試驗，能更好地反映移植器官的功能，檢測豬的基因編輯策略是否合適，也能積累更多臨牀經驗。

2. 儘管動物研究中，異種肝移植受體的存活時間沒有異種腎臟和心臟移植存活時間長，但卻有着非常迫切的臨牀急救需求。特別是對於急性暴發性肝功能衰竭患者，肝移植是唯一救命方式。因此，現階段將異種肝移植作為一種暫時的同種肝移植替代治療手段，或讓患者自身肝臟經過移植肝的幫助後功能得以恢復。從這個層面來講，異種肝移植就有非常大的臨牀應用價值，這是該研究採用輔助性肝移植方式的原因。

3. 採用狒狒、獼猴等動物進行異種器官移植研究，往往會使用一些還處於研究階段的新型免疫抑制藥物，這些藥物沒有實現臨牀應用，並不能直接用於疾病治療。因此，動物研究中優化的免疫抑制方案，並不一定適合人類受體。但以腦死亡患者為移植受體，則可使用臨牀免疫抑制藥物，繼而得出最優化的臨牀異種器官移植免疫抑制策略。