10年惠及10萬中國家庭，這款創新藥至今穩居獨家地位

（文/張志峯 編輯/馬媛媛）近年來，中國醫藥改革拉開了國內生物創新藥對標國際、蓬勃發展的序幕，中國生物創新藥逐漸成長為推動全球產業創新的重要力量。

然而行業滾滾向前，能夠被稱為“全球首創”“國內唯一”十年之久的創新藥卻並不多見。

2014年，金賽藥業研發的長效生長激素“金賽增”作為一款國產自研的全球首款生物藥獲批上市，截至10年後的今天，該藥依然是國內唯一獲批上市的長效生長激素。金賽藥業也憑此奠定了其在生長激素產品領域的絕對龍頭地位，成為長春高新最具看點子公司，為母公司及眾多投資者帶來了豐厚的收益。

如今，“金賽增”上市十年來，已有約10萬例中國患兒的臨牀應用；同時，全球獨家的3年3000例大樣本Ⅳ期臨牀研究所驗證的安全性與有效性，也是任何一家競品短期內都難以比擬的。

2023年11月，中共中央政治局常委、國務院總理李強調研金賽藥業，詳細瞭解企業創新發展情況，勉勵持續加大研發投入，加強人才隊伍建設，在滿足市場需求中發展壯大

而這背後，是包括金賽藥業創始人金磊在內所有研發團隊成員，從2002年遞交聚乙二醇(PEG)化學修飾生長激素專利申請，到2014年金賽增上市，歷經12年研發過程中屢敗屢戰、日復一日的堅持與一往無前的“執拗”。

1997年金賽藥業成立

12年磨一劍，金賽引領生長激素進入“周”時代

這注定是條艱險、孤獨的道路。

據公司工藝中心/原核工藝部負責人王俊才介紹，中國長效生長激素的研發始於2002年，當時市場上長效技術並不多，而金磊博士在當年仿製藥為主的市場中，基於他對病患、對市場，以及對技術的深刻理解，堅定要做“第一個吃螃蟹的人”。

其實，金磊博士2002年決定戰略性研發長效生長激素時，已經具備了兩大前提優勢。一是，長效生長激素已在國際上有了理論基礎，而金磊用數年時間“吃透”了生長激素研究，其紮實的基本功基礎和經驗助其成為開拓者；二是千禧年後PEG開始逐漸成為蛋白質長效化主流技術，FDA已驗證其技術可行性。

但在當時的國內，選擇PEG來研發長效生長激素，仍是一場巨大的冒險。

首先是PEG這一原材料的稀缺性，且對PEG標準要求很高，必須保證其均勻性和純度，只能依賴進口，價格高昂。

當看到公司用自己差不多一年半的工資，從國外堪堪買回僅5g的PEG,作為研發長效生長激素的原材料，王俊才至今難忘，“1gPEG的價格約為3200元，我那時1個月工資才1000多塊錢。每次做實驗，都十分謹慎，稱量都是毫克計。”

2008年10月，時任中共中央政治局常委、全國政協主席賈慶林（右）因自主創新能力前往金賽藥業調研

儘管起初金賽一次性通過了技術審評，順利進入臨牀試驗研究階段，但這條路沒有成功的應用先例，能否保持較長的濃度，保留生物學活性，以及確保長期使用的安全性，是研發難點。可以説，這條路走對了是殿堂，走錯了，便是深淵。

但金磊及研發團隊仍堅定選擇了這一路徑，原因不只是技術優勢，更是需求使然。短效產品的侷限性就擺在那裏：兒童需每日注射，但頻繁注射會造成心理壓力，漏針現象嚴重，依從性欠佳，治療效果有的大打折扣。而如果“從眾”選擇緩釋微球作為主流的長效技術，由於技術限制，相關注射針頭很粗，注射後易讓患者非常疼痛，有效性和安全性也都缺乏。曾有海外明星公司沿該技術推出了長效生長激素，但上市沒幾年便退出市場，且其工藝極其複雜。

而PEG長效生長激素的核心原理是，通過天然肽鍵鍵合方式，將天然結構的生長激素和惰性PEG相連，如同為生長激素加了一層“金鐘罩”，大大降低了被腎臟過濾的速度，同時減少蛋白酶降解作用，可更長時間發揮藥效。每週注射一次，能達到每天注射治療的效果。

“雖然原理聽起來簡單，但是想要做到藥物作用時間長、有療效且不能過度作用，找到這個‘完美’平衡點需要成千上萬次的實驗反覆嘗試才行。”王俊才説。PEG技術運用在生長激素上全球尚屬首次，在這種嚴苛的條件下，王俊才和團隊冒着一旦失敗就會讓龐大研究經費和多年努力付諸東流的風險潛心研發，歷經12年，終於在2014年，“一週只需打一次”的全球首支PEG化長效生長激素獲批上市。

一年後的2015年，金賽藥業“重組人生長激素系列產品研製與產業化”項目也憑藉其技術創新榮獲國家科技進步二等獎。直到10年後的今天，該藥品仍是國內唯一一款獲批上市的長效生長激素。

2015年，金賽藥業“重組人生長激素系列產品研製與產業化”項目獲得國家科技進步二等獎

10年臨牀真實數據，奠定安全性優勢

克服了專利、研發及審評難題後，首款長效生長激素還要面臨從零開始打開市場的問題。特別是藥物安全性方面，一直是矮小患兒家長最為看重的。

而讓市場瞭解、熟悉和信任的最好方式，是用充分、紮實的臨牀數據證明長期應用的療效與安全性。一般藥物獲批上市需要進行I期、II期和III期的臨牀試驗，以驗證藥物的安全性、有效性和推薦的臨牀給藥劑量。

“III期臨牀只是滿足一個臨牀初步的評價，入組的例數是有限的，一般是幾百例，觀察的時間一般也是比較短的。”本着對患者更負責任的態度，王俊才和團隊所研發的長效生長激素還在上市後還開啓了為期3年的第IV期臨牀試驗——對來自全國 83 家兒科/兒科內分泌專科醫院參與的3000例患者進行的一個非常龐大的後期跟進臨牀試驗，時間長達3年，可以繼續更深入地評價長效生長激素跟短效相比的安全性和有效性。

IV期臨牀顯示，相比於短效製劑，生效生長激素不僅僅是“藥效時間變長”了，“療效”也變得更好了。數據顯示，使用長效生長激素治療的患者第25週年化生長速率達13.41cm/y，優於短效。治療36個月， 生長速率依然可保持在8.5cm/y，且在治療26周的過程中超過2158例臨牀研究顯示長效生長激素組“抗藥抗體”檢出率為零。安全性方面，3年長期治療後，患者的糖脂代謝指標均在正常範圍內，IGF-1SDS，BMI等指標也都在正常範圍內，沒有發現預期外的不良反應。

王俊才強調，技術上的先進並不能代表藥物就絕對安全有效，正是由於團隊對長效生長激素研究得足夠早，上市的時間夠久，才可能為上市後的大量真實世界評價爭取足夠的時間，領先獲得更為詳實的臨牀數據和安全性保證。

從現在來看，金賽增是國內唯一擁有長達3年及以上安全性臨牀研究的長效生長激素，也是全球唯一在真實世界中，超過10萬例臨牀應用的長效生長激素。試驗樣本量最龐大，在全國多地80餘家醫院展開。且研究人種是中國患兒，唯一具備中國人羣長時間的用藥經驗，另在不良反應和抗體兩大指標表現上，也可謂同行最優。

“再先進的技術也不可能繞過後續真實世界研究所需要的時間和投入成本。”王俊才表示，今年是長效生長激素上市第10個年，累計超過10萬人使用，這既是一種肯定，也是相較於其他在研的同類產品的一種優勢積累。

產品上市後的四期研究類似於“選修課”，常常被一些企業戰術性放棄，轉而把更多資源投入營銷環節。相比於“必修課”，“選修課”更見學霸底色。10年註冊臨牀和真實數據積累打下的“基本盤”，為金賽增打造了差異化的長期競爭優勢，作為專注於兒童健康領域的資深參與者，產品上市後仍持續進行長效生長激素的四期臨牀，不僅夯實自身產品安全性和有效性，打磨產品品質，也為行業樹立標杆。

厚積薄發，積極拓展多種新適應症

金賽藥業的成立與成長，始終伴隨着創始人及研發團隊對初心的堅守。很多年前，金磊回國探親時，他在教育部組織的社會實踐考察中走訪了一些貧困地區，看到許多十幾歲的兒童身高還不足1米，其上學、就業、心理狀態被嚴重影響。然而，很多人從未聽過生長激素，即使知道有矮小治療產品，由於被進口壟斷，也無力承擔高昂的治療費用。醫生端也是極其匱乏，在那個年代國內有能力治療矮小疾病的醫生，還不到20個人。

強大的需求，讓金磊毅然回國創立了金賽藥業，先讓國人有了自己的生長激素，再是推動了生長激素從短效粉針、水針再到長效水針的迭代升級。

截至目前，我國現存4-15 歲需治療的矮小症人口超700萬，但接受規範生長激素治療的人羣比例低於5％，滲透率仍處於較低水平，具有更高依從性的長效水針，依然具備很大的拓展空間。

臨牀需求是一家低調做研發、求突破的藥企最大的動力，幾年前開始，金賽藥業關於超長效水針生長激素的研發工作便已如火如荼地進行。另在幾大極具市場規模的重磅適應證拓展上，金賽增已先於全球同類型產品取得了領先的研發成果。

生長激素主要適應證有生長激素缺乏症（GHD）、特發性矮身材（ISS）、先天性卵巢發育不全綜合徵（Turner綜合徵）、小於胎齡兒（SGA）、PraderWilli 綜合徵。截至目前，金賽增治療ISS、Turner綜合徵所致兒童生長障礙等適應證已進入上市評審階段，2024年有望獲批上市，另外小於胎齡兒適應證也已完成II期臨牀。可以看到，未來覆蓋更多重磅適應證的金賽增，其市場滲透率將要進一步提高，繼續佔領強大的市場份額。

其中，ISS尤其有望帶來可觀的市場空間。ISS是由多種尚無可認知病因引起，約佔所有身材矮小兒童的60%-80%。臨牀研究表明，經過52周的治療，ISS患者對金賽增的治療耐受性良好，糖脂代謝指標均正常，且保持穩定。其中0.2 mg/kg/w的高劑量組金賽增治療後HV（生長速率）增長5.88cm/y，達到10.04cm/y，充分地驗證了產品的安全性與療效。

更值得一提的是，在積極開拓國內市場的同時，推動中國的好藥品出海，在全球生物藥領域打造屬於中國的民族品牌，也是金賽的夢想與擔當。“創新研發驅動，多元化與國際化並行”正是金賽藥業當前正持續貫徹的公司發展戰略，公司已有產品也已陸續在香港、俄羅斯等十餘個市場獲批。據瞭解，2023年金賽藥業已向美國FDA遞交長效生長激素的IND申請，長效生長激素後續在國內穩紮穩打的同時，也將進一步走出國門，在歐美市場建立“金賽增”的國際品牌地位。

且正如金磊所盼，通過在生長激素領域的迭代升級，橫向擴展和縱深，以及在生產工藝上在不斷優化，降低生產成本，一切都會有效帶領行業站在新的起點，邁入新的發展階段，於整個行業的進步來説意義非凡。