美國FDA再向恆瑞“開槍”背後，中國創新藥企出海路在何方？

（文/王力 編輯/徐喆）7月17日消息，恆瑞醫藥（600276.SH）一處製劑生產場地近日收到美國食品和藥物監督管理局（FDA）發出的警告信，本次警告信是FDA在2024年1月8日至1月16日對連雲港經濟技術開發區黃河路38號製劑生產場地檢查結果的後續措施。

針對此事，觀察者網向恆瑞醫藥求證，公司回應稱目前出口美國的產品未受影響，此事不會對公司業績產生重大影響。從公告內容來看，此次受警告的生產場地並非其主要生產基地，且涉及的仿製藥品種也並非公司的核心業務。

近年來，在地緣政治緊張以及“降低中國供應鏈風險”的呼聲下，FDA對中國企業的監管政策趨於嚴格，使得中國藥企面臨的外部環境愈發複雜。仿製藥進入美國市場的道路已變得崎嶇不平，而創新藥更是面臨着重重挑戰。

隨着國內醫藥企業創新實力的不斷提升，出海已成為眾多藥企的必然選擇。據數據顯示，2023年中國醫藥企業海外授權交易金額超450億美元，同比增長顯著。其中，license-out（對外許可）模式成為國產創新藥企出海的主要途徑。

在全球化的浪潮中，中國創新藥企的國際化之路雖充滿挑戰，但隨着國內政策的持續支持和國際合作的不斷加深，中國創新藥行業正迎來前所未有的發展機遇。

繼483表格後，恆瑞醫藥再收FDA警告

近日，業恆瑞醫藥的連雲港生產基地收到了美國食品藥品監督管理局（FDA）的警告信，信中詳細指出了兩大主要問題：質量控制部門在文檔監督和控制方面的不足，以及設施設計不充分，未能充分防止無菌產品生產過程中的污染或混淆。這一事件引發了業界對恆瑞醫藥產品質量和國際化戰略的深度關注。

據悉，FDA此次發出的警告信並非是無的放矢。早在今年6月初，FDA就在其網站上公開披露了恆瑞醫藥收到的483表格，其中詳細列舉了現場檢查中發現的多項問題。而此次警告信，正是對這些問題未得到妥善解決的一次後續跟進。

從官方公佈的警告信來看，FDA認為恆瑞的違規行為主要包括質量控制缺失、設施設計不合理和數據完整性問題。其中，質量控制部門存在缺陷，如隨意丟棄原始記錄、生產經理對空白記錄有不受限訪問權限等，從而影響數據真實性和準確性。此外，無菌生產區域設計不當，存在污染風險，且缺乏必要驗證。

FDA要求恆瑞提供詳細的整改計劃，並加強部門權力、改進文件管理系統、重新評估無菌操作流程等。恆瑞需在15個工作日內回覆，否則可能面臨FDA拒絕新藥申請或產品進入美國市場的後果。

FDA對恆瑞醫藥發出的警告信

面對外界的質疑，恆瑞醫藥在公告中回應稱，已對FDA提出的問題進行了全面調查評估，並確認這些問題並未影響到藥品的質量安全。據悉，此次受到警告信的生產場地是恆瑞醫藥國際化製劑生產基地下屬的建成時間最早的一個場地，啓用於1999年。在過去的十幾年裏，該場地曾多次接受FDA的GMP現場檢查，並多次順利通過。然而，此次卻未能倖免於難。

從業務層面來看，此次受到警告信的生產場地並非恆瑞醫藥的主要生產基地。該場地共有12個仿製藥品種獲得FDA上市許可，但均不是公司的核心產品。據公司披露，該場地2023年出口美國市場的收入僅佔公司總營收的0.39%，2024年一季度這一比例也僅為0.47%。因此，從短期財務影響來看，此次事件對恆瑞醫藥的業績影響有限。

然而，從更深層次來看，此次事件無疑給恆瑞醫藥的國際化戰略帶來了挑戰。作為國內製藥行業的領軍企業之一，恆瑞醫藥一直將國際化作為公司發展的重要戰略方向。

當前恆瑞醫藥已有近20款仿製藥已在美國上市，今年7月，恆瑞研發的全球首仿藥布比卡因脂質體注射液獲美國FDA批准，成為首家在美國獲此品種仿製藥批准的製藥企業。此前，該藥物在國內成功上市，成為首個超長效局麻藥。此外，今年初恆瑞另一子公司研發的他克莫司緩釋膠囊也獲美國FDA批准。

儘管過往多次FDA檢查都順利過關，但此次恆瑞還是收到了警告信，對此，行業人士認為，中國醫藥企業出海未來或將面對更加嚴厲的監管。

近年來，隨着中國醫藥企業國際化步伐的加快，FDA對中國製藥企業的監管力度也在不斷增強。儘管中國製藥企業在成本效益和快速生產能力上具備顯著優勢，但FDA的差異化監管策略讓中國藥企面臨更大挑戰。

據美國FDA官網統計，FDA在近三個月內已發出143封警告信，其中中國企業收到的警告信有11封，從今年上半年數據來看警告信數量遠超往年。

截圖來自FDA官網

而從全球範圍內來看，FDA對中國企業的合規行動措施數量比例明顯偏高，顯示出FDA對中國製藥企業的容忍度更低。

（FDA在全球範圍內合規行動措施統計）

業內專家分析，地緣政治的緊張局勢無疑為這一過程增添了複雜性。與此同時，FDA對於外國藥企的監管力度的增強，也是不容忽視的原因之一。

今年5月，美國修訂《生物安全法案》，要求美國公司在2032年前終止與中國CDMO公司的合作。儘管該法案未納入國防授權法案，但分析師認為仍可能通過。美國眾議院委員會要求調查金斯瑞及其子公司，包括與強生合作的傳奇生物，顯示美國打擊範圍可能擴大。隨後，韓、印、美、日、歐盟成立“生物製藥聯盟”，旨在建立韌性供應鏈，對抗中國生物醫藥產業的出海挑戰，形成國際市場的“合縱連橫”。

對於國內醫藥企業而言，原本就面臨着創新藥進入美國市場的重重挑戰。然而，令人始料未及的是，如今即便是仿製藥，想要進入美國市場也變得愈發艱難。這一變化無疑給國內醫藥企業帶來了更大的壓力和挑戰。

中國創新藥出海潮起：政策驅動、市場廣闊

今年7月5日，國務院總理李強在國務院常務會議上強調，推動數字經濟高質量發展，並審議通過了《全鏈條支持創新藥發展實施方案》。會議強調創新藥的重要性，關乎醫藥產業及人民健康。要求強化政策保障，優化審評審批，並調動科技創新資源，夯實發展基礎。此方案為醫藥行業帶來信心，對中國創新藥發展有深遠影響。

近一年來，國內創新藥產業發展獲得多項利好政策扶持，從審評提速到多元支付，政策從“大規模創新”轉向“高質量創新”。2024年4月初，多地發佈支持醫藥創新政策，醫保談判降幅趨緩，創新藥有望獲得合理回報。

據最新數據顯示，2023年中國創新藥行業市場規模已達到12157.52億元，同比增長7.11%。

在市場需求方面，隨着全球人口增長、人口老齡化以及醫療水平的提高，人們對高效、低毒副作用的創新藥需求持續增長。特別是在腫瘤、罕見病、自身免疫性疾病等領域，患者對創新藥的需求尤為迫切，市場需求的持續增長為國產創新藥行業提供了廣闊的發展空間。近年來中國藥企在新藥研發方面的投入持續增加，新藥臨牀試驗數量和質量均顯著提升。同時，國內創新藥企還積極尋求與國際市場的接軌，通過license-out等方式將自主研發的創新藥推向全球市場。

從2023年起，中國創新藥企出海步伐顯著加快，不僅交易數量和金額屢創新高，更是在多個領域取得了突破性進展。據醫藥魔方數據顯示，該年度國內共發生了近70筆創新藥License-out交易，已披露交易總金額超350億美元，無論交易數量還是金額均創歷史新高。這一成就標誌着中國創新藥企在全球市場的競爭力顯著提升。

具體來看，君實生物的特瑞普利單抗成為首個獲得FDA批准上市的自主研發和生產的創新生物藥，獲批兩項適應症；和黃醫藥的呋喹替尼則在美國獲批用於治療經治轉移性結直腸癌，成為該領域內的里程碑事件。此外，恆瑞醫藥、信諾維等藥企也在License-out領域取得顯著成績，通過對外授權實現了產品在全球範圍內的快速推廣。

進入2024年，國產創新藥出海的熱潮仍在持續。據美柏資本數據顯示，僅2024年1月，中國醫藥BD交易就迎來開門紅，共計30筆，其中License-out交易達18筆，相較2023年1月增長260%。

其中，宜聯生物與羅氏達成下一代抗體偶聯藥物(ADC)的全球合作和許可協議，交易金額高達數十億美元；安鋭生物、瑞博生物、藥明巨諾等藥企也紛紛實現對外授權，合作方包括阿斯利康、羅氏、諾華等跨國巨頭。這些交易不僅提升了國產創新藥企的國際知名度，也為企業的長期發展注入了強勁動力。

從賽道來看，小核酸藥物和ADC無疑是國產創新藥出海的兩大熱點。據不完全統計，2024年上半年，小核酸藥物對外授權許可項目數量雖少，但授權金額累計已超60億美元，約佔對外授權許可總額的56.5%。其中，舶望製藥與諾華就RNAi療法達成的授權許可，潛在交易總金額高達41.65億美元，刷新了小核酸藥物授權交易的金額紀錄。

ADC領域同樣表現搶眼。百利天恆的雙抗ADC藥物BL-B01D1以8億美元首付款及最高達84億美元的潛在總交易額獨家授權給百時美施貴寶(BMS)，不僅創下了國內創新藥License-out交易的首付款記錄，也刷新了全球ADC單藥交易金額的記錄。

儘管國產創新藥出海取得了顯著成就，但這條道路並非一帆風順。一方面，全球創新藥競爭格局快速轉變，對藥企的綜合實力提出了更高要求；另一方面，部分國產創新藥在海外遭遇“退貨”事件，也暴露了企業在國際化進程中的不足。

然而，挑戰與機遇並存。隨着國內政策對研發創新的支持力度加大、藥企研發實力的不斷增強以及全球新藥技術變革的推動，國產創新藥企有望在出海之路上實現彎道超車。長遠來看，出海不僅是中國創新藥企實現高利潤的必由之路，也是提升全球話語權、參與國際競爭的重要途徑。