重要突破！我國科研人員發現能強效抑制艾滋病病毒的納米抗體

近年來，抗逆轉錄病毒療法（ART）在抑制HIV複製方面取得了顯著進展，顯著延長了艾滋病患者的壽命，但該療法同時也帶來了嚴重的副作用，並導致大量耐藥病例的出現。CD4作為HIV進入宿主細胞的主要受體，一直是HIV藥物研發的重點靶點。然而，目前唯一的CD4抗體藥物在抑制HIV病毒的廣譜性和效率上仍存在不足，長期應用會導致耐藥性的產生。因此，探索更有效、更廣譜的中和抗體成為當務之急。

據微信公眾號“南京大學”23日消息，近日，南京大學醫學院吳稚偉教授、吳喜林研究員助理教授課題組在這一領域取得了重要突破。基於課題組原創性的納米抗體發現和工程改造平台，他們通過羊駝免疫和高通量噬菌體展示技術，成功從羊駝體內分離出一系列CD4納米抗體。其中，Nb457在治療HIV感染方面展現出巨大潛力，在檢測的代表全球117株HIV假病毒裏，只有一株病毒不能抑制，廣譜性為99.1%，抗病毒活性為pM級，Nb457納米抗體的廣譜性和抗病毒活性明顯優於現有的HIV中和抗體。

尤為引人注目的是，在HIV-1活病毒測試中，雖然Nb457和現有的CD4抗體藥物（Iblizumab）都無法實現病毒的完全中和，但經過工程化改造的“烏紗帽”型三聚體納米抗體Nb457-NbHSA-Nb457卻實現了病毒的100%完全抑制。這一發現提示新型的“烏紗帽”型工程改造後的納米抗體可以更好的抑制病毒感染同時不易引發HIV的病毒耐藥逃逸。

基於前期構建的HIV感染的免疫系統人源化小鼠，課題組進一步開展了Nb457的體內藥效評估實驗和耐藥實驗；實驗結果顯示，“烏紗帽”型三聚體納米抗體Nb457-NbHSA-Nb457的治療效果顯著，在一些治療小鼠中幾乎檢測不到HIV病毒，並未觀察到耐藥突變。這表明“烏紗帽”型Nb457納米抗體明顯降低了病毒逃逸的可能性，極大地避免了耐藥性的產生，同時也説明“烏紗帽”Nb457納米抗體可以作為一種極有前途的HIV候選藥物。

HIV中和納米抗體發現與工程改造

為了深入解析納米抗體的作用機制，研究團隊還進行了晶體結構解析。他們觀察到Nb457通過與CD4結合，誘導了CD4的D1結構域構象改變，從而有效地阻礙了HIV-1的gp120與CD4細胞的結合。同時，他們發現Nb457的表位位於MHC-II結合位點的另一側，避免了對MHC-II結合的干擾，進一步實驗結果也驗證了這一點，表明Nb457具有良好的安全性。