用核酸適體解鎖精準醫療
【院士訪談】
◎洪恆飛 本報記者 江 耘
“認識你自己”是古希臘人尊崇的一句名言。從生物醫學角度看，人類對人體的認識，先後經歷了組織、細胞、分子三種水平。可以説，人體好比一台分子機器，由各種生物分子組成。
不久前，中華預防醫學會全球衞生分會2024年學術會議在浙江省杭州市召開。會上，中國科學院院士、中國科學院杭州醫學研究所（以下簡稱“杭州醫學所”）所長譚蔚泓圍繞分子醫學作了主旨報告。他長期致力於生物分析化學、化學生物學和分子醫學的前沿研究與臨牀應用。
“在人體中，多腦、核酸、抗體這些分子行使着不同的生物學功能。杭州醫學所主攻的分子醫學，就是從分子水平了解疾病的發生發展過程，並在分子水平上對疾病進行診斷和治療。”譚蔚泓日前接受科技日報記者專訪時，分享了他用分子眼光看待世界的所得所感。
“科學家的抗體”具有諸多優點
記者：在分子醫學領域，您選擇投身核酸適體研究的初衷是什麼？
譚蔚泓：首先得從抗體講起。抗體能起到識別和調節生物學效應的作用，被用於開發疾病診斷技術和治療藥物。在生物醫藥領域，與抗體相關的研究佔比頗高。獲取抗體涉及動物免疫、飼養、蛋白提取和純化等過程。
核酸適體的概念在1990年被首次提出，其由科學家在實驗室內篩選合成，是能夠和小分子、離子、病毒、細胞等不同靶標特異性結合的寡核苷酸分子。它在生物學功能上和抗體類似，因此也被稱為“科學家的抗體”，二者各有優缺點。
核酸適體的優點是更小、更穩定，易修飾且能人工合成。基於對催化化學、納米生物、分子工程等學科的涉獵，我對核酸適體產生了研究興趣。
記者：在分子醫學領域，您尤其強調分子工具。在這方面，您和團隊做了哪些努力？
譚蔚泓：工欲善其事必先利其器。分子醫學的根本，是對生物分子進行識別和操作。創造和高效使用分子工具是推動分子醫學發展的最佳途徑。
獲取目標核酸適體，首先要篩選出合適的蛋白用於合成。以往的篩選方法好比從細胞膜表面將某個蛋白放進燒杯進行篩選，這個過程也許會改變蛋白的外形。
為此，我們在國際上首次提出了核酸適體—細胞篩選方法。這一方法能在細胞處於生存狀態下對其進行蛋白篩選，而且顯著提升合成核酸適體的效率，具有革命性意義，為核酸適體的生物醫學應用奠定了重要的科學和技術基礎。
2020年9月，中國科學院杭州醫學研究所核酸適體篩選中心成立。這是全球首個核酸適體篩選及新藥研發技術平台，目標是推動核酸適體篩選技術的廣泛普及，使其成為類似高通量測序技術的基礎性研究技術。
記者：今年9月，第17屆世界分子影像學會議將為紀念著名生物物理學家布里頓·錢斯（Britton Chance）設立的重要獎項頒發給您，是因為什麼？
譚蔚泓：這是大會專門為表彰在基礎成像研究方面取得顯著進步的科學家而設立的獎項。我們團隊開發了一系列核酸和蛋白的檢測技術，利用核酸工程實現了對若干疾病標誌物的微量臨牀檢測。
腫瘤治療方法有傳統的化療、放療和手術治療，也有新興的抗體偶聯藥等。醫生在對患者開刀、用藥、放射前，都得先確認腫瘤細胞的位置。我們團隊開發了大量能夠特異性識別腫瘤的分子探針，並將其用於臨牀診斷。我們將核酸適體和放射性核素相結合，構建出一種核酸適體探針，將其注射到患者體內後，結合PET影像成像技術，就可以有效識別體內的腫瘤細胞。
核酸適體還可以根據癌症的種類進行特異性合成，包括白血病、肺癌，乳腺癌，胰腺癌和肝癌等疾病的腫瘤細胞以及一些傳染病的DNA核酸適體，從而讓我們能夠因人施策、對症下藥。
10多年前，我們就提出“DNA納米火車”的概念，並首次製備核酸適體-藥物偶聯物。我們讓核酸適體當“火車頭”來尋找腫瘤細胞。找到腫瘤細胞後，“火車”定點釋放裝載的放療藥物。這一思路為靶向藥物研發開闢了新方向。現階段，我國對核酸適體的研究，從基礎研究、應用研究到臨牀應用，都處於國際領先地位，一批藥物和診斷試劑正走向市場。
核酸適體抗癌藥正走向應用
記者：可否介紹一項您印象深刻的研究工作？
譚蔚泓：我們關於膀胱癌分級診療的新發現，讓我印象深刻。去年3月開始，團隊開始進行一項膀胱癌診斷臨牀試驗，將核酸適體與放射性核素結合，構建出既能進行分子影像檢測又能實現靶向放射治療的探針。
臨牀試驗過程中，我們對膀胱癌患者的腫瘤組織切片進行檢測，發現有30%的患者得的不是癌症，而是炎症。去年10月審計實驗結果時，根據分子影像的不同，我們注意到探針有用於區分炎症和癌症的可能性，隨即募集35位患者做了一組臨牀試驗。試驗發現，用探針區分炎症和癌症的準確率可達到70%以上。
在臨牀診斷中，某些部位的炎症區域和腫瘤區域由於在影像學上較為相似，很難明確區分。一些炎症的外表發生改變後，很容易被誤認為是腫瘤。如何區分兩者是一個世界級難題。
如果能通過核酸適體技術有效區分炎症和癌症，一部分患者就能避免接受不必要的手術和藥物治療。但目前這一技術的準確率還有待進一步提升，我們團隊會繼續開展相關研究。
記者：應用核酸適體技術開展腫瘤診療，有哪些棘手問題？
譚蔚泓：三陰性乳腺癌可以説是最惡劣、最難治的一種乳腺癌。它具有高度異質性，導致基於傳統遺傳變異、轉錄組學和代謝組學分型治療的效果不盡理想。
儘管高通量核酸測序技術取得了巨大進步，如何在單細胞層面實現對蛋白質、代謝物、糖類等功能分子的高通量、高精度、定量表徵，仍是亟待解決的難題。
基於此，我們首次提出了核酸適體配體組學的概念，旨在利用核酸適體的獨特優勢，將高通量測序的強大能力轉化為對生命體內無法直接測序的功能分子的系統認知能力，促進醫學和生物學的突破性發展，讓核酸適體能夠在單細胞水平對細胞膜表面蛋白組進行精細描繪，揭示不同腫瘤細胞間顯著的異質性。
我們利用核酸適體技術，融合現有蛋白組學方法，構建了一種針對三陰性乳腺癌的新型分子分型方法和分型診治策略，分型診治的效果在回顧性臨牀隊列中得到驗證，並在浙江省腫瘤醫院開展了臨牀試驗。目前已入組10多例病人。全國多中心的臨牀試驗也正在籌備中。
記者：核酸適體用於創新藥物研發的前景如何？
譚蔚泓：核酸適體做藥，有兩種形式。一種是用核酸適體直接做藥，就像小分子藥物那樣；另一種就是前面説的核酸適體-藥物偶聯物。後者也是杭州醫學所的主攻方向之一。
《“健康中國2030”規劃綱要》明確提出，完善藥品供應保障體系。儘管過去幾十年，我國通過引進仿製藥的方式，為保障人民生命健康提供了重要支撐。但是作為人口大國，我們不能完全依賴仿製藥，需要通過自主創新，將生物醫藥的命脈掌握在自己手裏。
從10多年前提出“DNA納米火車”至今，我們團隊始終致力於將其應用於臨牀治療。近年來杭州醫學所和浙江省腫瘤醫院融合發展，在推動認識腫瘤的發生和發展機理、早期診斷、靶向治療等領域，取得實質性進展。目前開發的幾款核酸適體靶向抗腫瘤藥物，均已完成動物實驗，正在開展臨牀試驗。我相信未來在這一領域會產生一批重大成果。
人工智能將加深對疾病認識
記者：讓核酸適體技術真正造福於民，應用於實際醫療，面臨哪些挑戰？
譚蔚泓：生物醫藥領域產生的科研成果要真正應用，繞不開臨牀試驗。但是臨牀試驗要消耗大量經費，並且成功幾率比較小。這又引出生物醫藥領域成果轉化面臨的通病：投資時間長，成功率較低，耗費金額大。
即便如此，在一些發達國家，資本對生物醫藥的投資熱情仍然很高。因為本質上生物醫藥是朝陽產業，雖然投資風險高，但投資回報同樣可觀。對於資本來説，投資生物醫藥具有廣闊市場前景，投資10種創新藥物的研發，如果能成功1種，就可以彌補其他9種的損失，仍能產生可觀的利潤。
我認為，我國在生物醫藥領域需要營造一種更好的投資文化。不能用投資房地產的心態來投資生物醫藥，要引導民間資本對生物醫藥創新規律多瞭解，從而敢於投資。投資前期必然會面臨一些困難，但是投資方應該有適當吃虧的心態，只有這樣，我國對生物醫藥的投資市場才能成熟。
記者：您對我國酸適體技術領域的人才培養、學科建設有什麼建議？
譚蔚泓：在國內，這一領域的科研人才逐漸增多，但是還遠遠不夠。除了化學、生物學專業的人才之外，還需要懂人工智能的人才加入。
2024年諾貝爾物理學獎和化學獎都授予人工智能領域的學者。化學獎的三位得主，大衞·貝克藉助人工智能構建了大量全新的蛋白質，德米斯·哈薩比斯和約翰·朱姆珀開發的人工智能模型，能預測幾乎所有已知蛋白質的複雜結構。
“認識你自己”並不容易。生物體系太複雜，人的大腦要處理海量信息、得出結論，能力確實有限。人工智能可以幫助人類提升對人體自身的認知，從而對疾病有更深層次的認識，更好地為人類健康服務。
記者：杭州醫學所是怎樣應用人工智能技術的？您對分子醫學的未來有怎樣的願景？
譚蔚泓：杭州醫學所從成立起就重視人工智能與生物醫學的融合，設立了人工智能與智慧醫療中心。該中心協同杭州醫學所的智能分子診斷研究中心、醫學所—華大聯合實驗室、創新藥物研究中心等機構，以及浙江省腫瘤醫院超聲、影像、病理、信息等多個臨牀科室，推動前沿人工智能技術與生物醫藥領域取得突破性進展。近年來，杭州醫學所與國內知名醫療機構和行業科技企業加深了合作。
我認為“核酸適體+人工智能”這一領域的發展將推動分子醫學實現進步。這個領域目前還比較新，從事專門研究的人還不多。核酸適體和人工智能的結合，將推動核酸適體技術的快速發展。説不定5年以後，我們沒有必要再對醫藥開發進行人工篩選，計算機能幫我們設計大模型從而代勞。在這種情況下，分子醫學也將迎來新的突破。
院士談科普
科普對於在全社會培養科學精神非常重要。比如今年9月，我在湖南長沙、雲南昆明等城市的幾所中學作了幾場科普講座。我發現，科普講座一方面能傳播科學知識、科學思想，另一方面能讓相當數量的青少年對科學產生熱愛。我認為，比起簡單地灌輸“你要聽話，你要做作業”，讓青少年愛科學，甚至將來能夠從事科學研究，是更好的培養方式。
通過科普工作，可以讓更多的人對基礎研究產生興趣。現在年輕一代可能對一些基礎學科興趣有限。作為化學這門基礎學科培養出來的人，我覺得自己有義務去做些事情，讓更多人願意從事相關研究，科普就是這樣一種方式。
——譚蔚泓