《華爾街日報》:誰在害怕癌症早期檢測?
Allysia Finley
插圖:大衞·戈薩德胰腺癌的診斷通常意味着死亡迅速降臨——但對羅傑·羅伊斯來説並非如此,他在2022年7月收到噩耗時處於該疾病的II期。晚期轉移性胰腺癌的五年相對生存率為3%,這意味着患者確診後存活五年的可能性僅為無癌人羣的3%。但如果胰腺癌在擴散至其他器官前被發現,生存率可達44%。
問題在於,這種癌症幾乎從未被早期發現。目前沒有常規篩查手段,且症狀往往在病情進展後才顯現。64歲的羅伊斯先生直到接受了加利福尼亞州門洛帕克初創公司Grail生產的Galleri血液檢測,才意識到自己患病。通過手術和化療,他現在已無癌生存。
正如拜登總統兩年前宣佈"癌症登月計劃"時強調的,早期診斷是對抗大多數癌症的最佳防禦。但美國預防服務工作組(一個評估醫療篩查的獨立專家小組)僅推薦針對乳腺癌、肺癌、結腸癌和宮頸癌的篩查檢測。
多家公司正在研發能在症狀出現前檢測癌症信號的血液檢測,其中Grail的技術最為先進。研究發現,該技術能識別50多種癌症(準確率52%),並對I至III期12種最致命癌症的檢出率達到68%。
有個問題。這項檢測費用為949美元,且不在醫療保險或大多數私人保險的覆蓋範圍內。羅伊斯先生是一位與硅谷初創公司合作的律師,他自費支付了檢測及後續確認癌症的影像檢查費用。大多數美國人負擔不起這筆開銷,而一些公共衞生專家認為這未嘗不是好事。他們擔心多癌種早期檢測技術的廣泛使用會導致醫療支出激增。這些擔憂使得Galleri等類似檢測陷入了繁文縟節的桎梏。
羅伊斯先生於2022年4月瞭解到Grail的檢測技術,並向他的醫生諮詢。“他説這沒必要,而且你沒有症狀,“羅伊斯回憶道。第二位醫生也拒絕開具檢測單。於是羅伊斯訪問了Grail官網,通過遠程醫療服務提供商獲得了檢測。另一位遠程醫生幫他解讀了顯示"可能源自胰腺、膽囊、胃或食道的癌症信號"的結果。
核磁共振檢查發現他的胰腺存在可疑腫塊,活檢證實為惡性腫瘤。羅伊斯經歷了三個月化療、手術及後續三個月化療,治療於去年二月結束。由於胰腺癌易復發,他現在每三個月接受CT和核磁共振檢查。此外,他還註冊了初創公司Natera的Signatera定製血液檢測,該技術通過追蹤患者癌症特異性DNA,能在影像學顯現前預警復發。
Grail的檢測同樣追蹤癌細胞脱落的DNA,這些DNA帶有稱為甲基組的分子標記,能識別癌症來源。Grail運用基因測序和機器學習技術解析DNA甲基組與特定癌症的關聯。“檢測靈敏度取決於腫瘤釋放的DNA量,“Grail總裁喬希·奧夫曼解釋,“有些腫瘤釋放大量DNA,有些幾乎不釋放。但生長緩慢的腫瘤通常不會釋放大量DNA。“這降低了檢測出暫無威脅的惰性癌症的概率。
Grail的測試假陽性率約為0.5%,這意味着每200名未患癌症的患者中會有1人收到陽性信號。其陽性預測值為43%,即每100名陽性信號患者中,實際有43人確診患癌。這個數字看似不高,但某些推薦癌症篩查的陽性預測值更低——乳腺X光檢查異常的女性中,最終確診乳腺癌的比例不足十分之一。
由於Grail採用機器學習檢測DNA甲基化與癌症的關聯,隨着檢測量和患者數據的積累,其測試準確率將逐步提升。Ofman博士表示,公司還計劃通過擴大生產規模、減少基因測序需求來降低檢測成本。
但這形成了一個先有雞還是先有蛋的困境:由於缺乏FDA批准和醫保覆蓋,患者使用Galleri檢測受限。而監管批准和醫保覆蓋本可幫助降低檢測成本並提高準確性,但監管機構和保險公司可能因當前檢測成本較高、可靠性不足而暫緩批准。
目前監管機構將Galleri歸類為實驗室自建檢測(LDT),這類檢測由聯邦醫療保險和醫療補助服務中心監管,無需FDA批准即可開展。該監管路徑允許醫院、研究機構和初創公司繞開FDA繁複審批流程開發檢測——鑑於診斷檢測不會對患者造成傷害,無需進行安全性審查。
FDA於去年10月提議將LDT作為醫療器械監管(通常需經其批准),若實施將嚴重限制患者獲取並延緩檢測開發,因為FDA現有人員無力評估市場上數萬種LDT。該規定的公眾評議期已於12月4日結束。
美國食品藥品監督管理局(FDA)將如何權衡以下風險:像Grail這類檢測出現假陽性可能導致侵入性後續檢查的風險,與致命癌症因未被及時發現而延誤治療(這種風險嚴重但難以量化)之間的利弊?目前尚不明確。但部分專家呼籲FDA在批准血液癌症檢測前應要求進行大規模隨機對照試驗。“多癌種篩查將帶來鉅額成本並可能造成重大危害,“布萊根婦女醫院的H·吉爾伯特·韋爾奇和塔努吉特·德伊於8月28日在《美國醫學會雜誌》撰文指出。
韋爾奇博士和德伊先生還建議,應要求企業證明其檢測能降低總體死亡率——儘管FDA並不要求製藥商證明其產品能減少死亡或延長壽命。mRNA新冠疫苗的臨牀試驗也未能證明其可降低死亡率。
要求多癌種早期檢測進行隨機對照試驗並獲得FDA批准,可能使該技術多年無法普及。試驗可能需要招募數十萬患者,部分受試者接受檢測,其餘作為對照組。研究人員需進行多年跟蹤,以確定接受檢測者是否比對照組更早診斷出特定癌症,以及因此延長了多少壽命。要證明具有統計學意義的臨牀獲益可能需要十年或更長時間。
替代方案是採用真實世界研究——Grail已在開展此類研究。一項針對50歲以上無癌症症狀患者的研究顯示,該檢測使癌症檢出率翻倍。FDA也可在要求醫療機構收集患者數據用於效益分析的前提下批准檢測,聯邦醫療保險與醫療補助服務中心(CMS)則可提供醫保覆蓋。
南加州大學公共政策學院院長達納·戈德曼贊同這一觀點:“如果要等十年才能批准這些檢測手段,民眾將承受巨大痛苦。“戈德曼先生數十年來致力於醫療經濟學研究,他指出了一個反覆出現的問題:“流行病學家在癌症問題上總是判斷失誤。十年前他們還説美國存在癌症過度治療,但實際上,是歐盟存在治療不足。”
他參與撰寫的2012年研究顯示,1983至1999年間美國在癌症治療上比歐洲更高的投入,使得美國患者的存活率顯著優於歐洲患者。根據該研究測算,這一時期美國在癌症治療上的投入因降低死亡率產生了5560億美元的淨收益。
他預測Galleri等多癌早期檢測技術不僅能降低死亡率,其帶來的公共衞生效益和經濟價值還將遠超投入成本。早期發現的癌症治療成本更低——既減少了昂貴聯合療法的需求,某些情況下甚至無需化療就能根治。預防癌症死亡還能擴大勞動力規模。
推廣多癌早期檢測也有助於解決藥物研發的"先有雞還是先有蛋"困境。由於某些癌症早期確診患者極少,相關療法研發困難重重。“當連臨牀試驗患者都找不到時,如何開發一期胰腺癌藥物?“戈德曼反問道。
Grail公司希望其檢測產品能獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)的批准。但即便獲批,該檢測也只能惠及擁有私人保險的患者,因為除非美國預防服務工作組(USPSTF)推薦,否則聯邦醫療保險(Medicare)不會支付篩查檢測費用。
該工作組歷來對支持癌症篩查持謹慎態度,部分原因是擔心過度治療。羅伊斯先生指出,工作組曾兩次反對對無症狀患者進行胰腺癌早期篩查。當被問及原因時,他表示工作組答覆稱"篩查具有侵入性,會造成疼痛,並導致不必要的高風險治療”。
國會此前已通過立法要求Medicare覆蓋乳腺癌、結直腸癌、宮頸癌和前列腺癌篩查。目前眾議院和參議院提出的法案將允許Medicare在獲得FDA批准後覆蓋Grail及其他多癌種早期檢測。其中參議院法案已獲得59名共同提案人支持,包括31名民主黨人、26名共和黨人和2名無黨派人士;[眾議院版本](https://www.congress.gov/bill/118th-congress/house-bill/2407/cosponsors?s=7&r=1&q={"search":"H.R. 2407”})則獲得243名共同提案人聯署,含134名民主黨人和109名共和黨人。共同提案人、阿拉巴馬州民主黨眾議員特麗·休厄爾表示:“這項法案不僅能挽救生命,還將有助於消除癌症診斷和死亡方面顯著的種族差異。”
但該法案的成本可能削弱政治支持。據一傢俬營公司估計,這項檢測可能讓政府在十年間耗資390億至1450億美元。高盛先生反駁稱,分析人士通常高估醫療干預成本而低估其效益。
羅伊斯先生以親身經歷力證這一觀點。“如果沒有多癌早期檢測技術,我現在早已不在人世,“羅伊斯去年秋天向FDA諮詢委員會表示,“FDA每拖延一天,就會有更多人死亡。事情就這麼簡單。”
芬利女士是《華爾街日報》編委會成員。