阿爾茨海默病藥物Leqembi相關死亡引發對用藥人羣的擔憂 - 彭博社

瓦萊麗·波特手持已故伴侶蘇珊·亞倫的照片（右），亞倫在服用阿爾茨海默病藥物Leqembi後出現相關症狀離世。

攝影師：勞雷爾·戈里奧/彭博社

74歲的蘇珊·亞倫是位活躍的阿爾茨海默病退休患者，她被告知若嘗試衞材公司這款號稱能延緩病情的新藥，可能會出現極度疲勞和劇烈頭痛。這聽起來並非不可接受，於是她決定一試。

在第三次用藥兩週後，亞倫與世長辭。

根據提交給美國食品藥品監督管理局的報告，去年七月她因出現藥物已知副作用——“嚴重"腦腫脹和腦出血而去世。亞倫治療前的基因檢測顯示她本就面臨較高副作用風險。全程陪同就醫並見證她最後時光的長期伴侶瓦萊麗·波特表示，院方並未充分警示這種可能性。

“他們早該知道她的基因狀況不適合用藥，“波特接受採訪時説，“這簡直像把她送上刑場。”

瓦萊麗·波特攝影師：勞雷爾·戈里奧/彭博社醫院以保密法為由拒絕對亞倫個案置評，但聲明所有攜帶基因風險因素的患者都會收到風險告知。根據彭博社通過《信息自由法》獲取的聯邦記錄，亞倫是全美過去兩年至少七例Leqembi相關死亡病例之一。FDA報告顯示另有三人因此藥導致永久性殘疾。彭博統計的每個病例都基於詳細的不良事件報告，這些報告明確提及腦腫脹或出血——這些Leqembi的潛在副作用在藥物獲批時便存在爭議。

這正是世界其他地區政府一直試圖避免的結果。Leqembi與禮來公司開發的類似藥物Kisunla存在競爭關係，後者也可能引發相似的副作用。

上週五，歐洲監管機構以可能致命的腦出血風險為由拒絕了禮來的藥物。此前澳大利亞藥監部門也在10月決定不批准Leqembi上市，認為其療效無法抵消腦出血和腦水腫風險。衞材公司提起上訴但於3月3日被駁回。在歐洲，監管機構早在7月就基於類似理由首次否決了衞材的藥物。經上訴後，監管機構推翻原決定並建議批准上市——但明確排除像艾倫這類基因特質的患者使用。

美國FDA採取了截然不同的做法，將該藥物廣泛開放給早期阿爾茨海默病患者，由醫生和醫療系統自主決定適用人羣，幾乎未設使用限制。彭博社調查發現，各醫院處方標準差異巨大，部分機構甚至願意為副作用風險顯著更高的患者用藥。

由衞材與渤健公司聯合銷售的Leqembi，是首批獲准上市的、有望延緩阿爾茨海默病記憶消退速度的藥物之一。美國近700萬阿爾茨海默病患者長期缺乏有效治療手段。Leqembi的臨牀研究雖未顯示患者症狀改善，但成功將病情惡化速度降低了27%。

即便只是輕微延緩病程進展，也為患者和家屬帶來了期盼已久的希望。醫療界對此存在分歧——部分醫生認為應允許患者嘗試用藥，另一派則認為副作用風險過高，主張對Leqembi實施更嚴格管控。

“這些死亡案例極其重要，”約翰霍普金斯大學流行病學家凱萊布·亞歷山大表示，並補充説它們“需要被仔細審查”。他預測，隨着Leqembi從臨牀試驗中精心篩選的研究人羣推廣到現實世界，其引發嚴重副作用的風險“幾乎必然”會增加。

美國食品藥品監督管理局於2023年7月全面批准了阿爾茨海默病治療藥物Leqembi。攝影師：Hannah Yoon/《華盛頓郵報》/蓋蒂圖片社根據臨牀試驗，亞倫屬於約15%攜帶雙份APOE4基因變異的阿爾茨海默病患者，這使得他們面臨更高風險出現與該藥物相關的腦腫脹。在衞材公司的主要審批試驗中，攜帶雙份該基因並接受藥物治療的患者中，近33%出現腦腫脹，而無此基因的患者僅為5%。雖然大多數病例無症狀，但有些可能導致頭痛、意識混亂甚至癲癇發作。

衞材公司在聲明中承認，使用Leqembi的患者中存在“罕見的上市後致命事件和致殘報告”，但指出聯邦數據庫包含“不完整、不準確、不及時和/或未經證實的信息”，無法證明因果關係。在臨牀試驗之外，“無法提供確切的安全報告數字”，該公司表示。同時説明腦出血死亡在普通人羣中也可能發生。

截至目前，美國約有13,500名患者使用過Leqembi，該藥年費用約為26,500美元。

美國食品藥品監督管理局（FDA）在批准該藥物時表示，腦腫脹和出血"通常會隨時間消退”，但"少數情況"下可能危及生命。該機構建議，若患者出現此類副作用症狀，“應進行包括核磁共振成像在內的臨牀評估”。

FDA聲明正在監測使用新型阿爾茨海默病藥物治療後的患者死亡案例，並在藥品標籤上添加了"最強烈警告”，提示特定患者存在腦出血和腫脹風險增加。但發言人表示，機構仍廣泛批准Leqembi上市，因為"認識到必須讓患者與醫療提供者充分討論，權衡潛在獲益與風險後做出知情決定”。

意識到社區醫生需要更詳細的安全用藥指導後，頂尖學術醫生團隊於2023年制定了更嚴格的用藥標準，排除已有腦出血徵兆或服用抗凝藥物的患者。參與制定用藥建議的布朗大學神經學家斯蒂芬·薩洛韋指出，部分死亡患者曾出現"明確警示信號"卻被忽視，“並非所有醫生都遵循指南”。

風險收益權衡

一份不良事件報告顯示，某69歲女性患者雖被告知Leqembi可能導致腦出血，仍被建議接受治療。在7月完成第四次輸液兩天後，她出現類似中風症狀。經查並非中風，報告確認是"Leqembi引發的腦水腫"，一週後患者離世。

2023年12月，又一位84歲老人在接種第三劑疫苗後不到兩週出現定向障礙。核磁共振檢查發現其腦部存在超過10處出血點及4英寸寬的腦腫脹區域。病例報告顯示，患者出現"與Leqembi相關"的癲癇發作，導致"全腦功能障礙"，約兩個月後離世。

衞材公司表示已為患者製作了關於腦腫脹和出血的通俗手冊，併為醫生和醫療專業人員維護教育網站。該公司稱鑑於嚴重副作用罕見，無需對該藥物實施更多限制。

印第安納大學神經學教授唐娜·威爾科克指出，現有限制措施已大幅制約藥物使用，因為患者必須接受定期核磁共振監測。她表示這使大城市以外的患者更難獲得治療，“限制了我們儘可能治療更多阿爾茨海默病患者的能力”。威爾科克教授正在研究新藥引發腦部副作用的原因。

印第安納大學醫療系統採用嚴格篩查方案，包括核磁共振檢測既往出血史和基因檢測。該機構還規定，若患者有小中風症狀、腦小血管損傷或正在服用心臟病抗凝藥物，則不予治療。

威爾科克表示其中心不會僅因患者攜帶兩個APOE4基因就取消用藥資格，因為多數此類患者不會出現腦腫脹症狀。“人們應能根據現有數據做出知情決定，特別是目前尚無其他替代療法，“她強調。

患者接受阿爾茨海默病藥物Leqembi治療前，桌上擺放着針頭、注射器和繃帶。攝影師：Hannah Yoon/《華盛頓郵報》/Getty Images當人們出現腦出血或腦腫脹時，症狀可能與中風相似。接診這些患者的急診科醫生最終可能會使用被稱為"溶栓藥物"的標準中風治療方法，這種療法可能加劇腦出血，甚至最終致命。

根據西北大學研究人員的報告，在衞材公司主要批准試驗的延長階段，一名65歲女性在第三次用藥後數日出現類似中風的症狀，並被給予溶栓藥物，導致其大腦至少七個區域出血。該患者最終死亡。

馬修·施拉格是範德比爾特大學醫學中心的神經學家，他研究過降低β澱粉樣蛋白（阿爾茨海默病患者大腦中積聚的蛋白質）藥物的不良反應。“就我個人所知，大多數病例在急診科就診時都不同程度地表現為中風症狀，“施拉格表示。

更廣泛地説，施拉格認為Leqembi及類似藥物的廣泛使用帶來了難以回答的問題。他指出，雖然嚴重副作用的風險很小，但由於關鍵研究僅基於18個月的觀察，而這種疾病的發展需要多年時間，長期效益仍不明確。對許多患者而言，“我們尚無明確證據表明收益大於風險，“他補充道。

不同藥物，相似風險

禮來公司的競爭藥物Kisunla於去年夏天在美國獲批上市——比Leqembi晚了一年半。其作用機制類似，通過附着在有毒的澱粉樣蛋白團塊上並刺激其從大腦中清除。根據FDA在Kisunla標籤上的警告，該藥物同樣可能導致腦腫脹和出血。在獲批前，禮來報告了多項臨牀試驗中與腦腫脹相關的死亡案例。

自該藥物獲批以來，聯邦數據庫中記錄了一例Kisunla患者因腦腫脹死亡的案例。禮來發言人表示，數據庫記錄並不等同於藥物是致死原因。

禮來稱患者安全是其"首要任務”，並稱正投入研究以更好理解腦出血風險。公司還開發了支持項目協助醫患雙方。

十月，禮來公佈的試驗結果顯示首次輸注較低劑量可降低腦腫脹發生率，監管機構正緊急審查數據以更新藥品標籤。

“與所有藥物一樣，這存在風險，“禮來首席科學家Daniel Skovronsky在一月採訪中表示。當被問及是否應加強此類藥物限制時，他説：“美國決定給予認為收益大於風險的患者更多自主權。”

高風險用藥方案

攜帶雙份APOE4基因的患者在美國並非所有地區都能獲得這些藥物。約翰霍普金斯醫學院基於風險考量不建議此類患者接受治療。美國退伍軍人健康管理局同樣持此立場。

據神經學家大衞·克諾普曼透露，羅切斯特梅奧診所的醫生去年為攜帶雙份APOE4基因的人羣制定了"高風險治療方案”，通過增加監測頻率並降低早期用藥劑量來最小化風險。

波特一直在嘗試聯繫其他家庭成員使用過侖卡奈單抗的患者家屬。攝影：勞雷爾·戈里奧/彭博社包括哥倫比亞大學歐文醫學中心在內的許多大型醫院確實會治療攜帶雙APOE4基因的患者，蘇珊·亞倫就在該院接受治療。由於記不住預約時間等基本事項，亞倫開始在自己公寓裏到處貼便利貼。

她在2023年12月寫給哥倫比亞大學執業護士的郵件中表示，希望延緩病情發展以"保持生活自理能力，安全駕駛車輛並照顧自己”，這封郵件已由彭博社審閲。

“如果您認為我未來五年內可能出現病情惡化，或許我們可以在三月份複診時討論侖卡奈單抗治療方案，“她在郵件中寫道。

執業護士建議她進行基因檢測，並説明這有助於監測用藥患者情況。

“這不會影響侖卡奈單抗的治療進程，“護士補充道。

亞倫（左）與波特在紐約節日晚宴上的裝裱照片。攝影師：勞雷爾·戈里奧/彭博社檢測發現亞倫攜帶兩份APOE4基因。她於去年5月29日接受了首劑藥物治療。

哥倫比亞醫療中心發言人拒絕對亞倫的個案置評，但表示會告知所有攜帶APOE4基因的患者，使用Leqembi藥物可能引發致命併發症的風險更高。

亞倫在第三次輸液後意識混亂加劇。一週後，瓦萊麗·波特發現她在家中昏倒。她在75歲生日前六天離世。

“她的死亡過程太可怕了，我連最恨的敵人都不願經歷這個，“波特説。“她本可以安度晚年，但他們奪走了她和我的這份權利。”**方法論：**彭博社統計的死亡及致殘案例基於《信息自由法》獲取的FDA詳細不良事件報告，包含明確提及腦出血、腦水腫或腦溢血的病例，同時排除可能重複的報告。該統計不包含Leqembi臨牀試驗延長階段已公開的死亡病例。