口服固體緩控釋製劑淺析之滲透泵型_風聞

口服滲透泵控釋製劑在減少給藥次數、平穩血藥濃度、減少藥物不良反應等方面有其獨特優勢，已在心血管系統、泌尿系統、內分泌系統、精神神經系統等適應證使用，得到臨牀醫生和患者認可，並且其具有較高技術含量和經濟效益，受到行業關注。國內已上市的滲透泵製劑有格列吡嗪控釋片、鹽酸哌甲酯緩釋片、帕利哌酮緩釋片等。

山東大學淄博生物醫藥研究院專注緩控釋製劑和複雜製劑的立項與開發技術服務，團隊已完成多個緩控釋製劑的開發和申報，具有豐富的緩控釋處方工藝開發及產業化經驗。

本文參考CDE老師的文章《雙層推拉式滲透泵控釋製劑仿製藥處方工藝研究的一般考慮》（中國新藥雜誌，2022年第31卷第13期），同時結合滲透泵緩釋製劑的研發經驗，總結了滲透泵型緩控釋製劑處方工藝研究要點。

滲透泵製劑主要由藥物、具有高滲透壓的滲透壓活性物質和其他輔料壓制成固體片芯，並在片芯外包一層半滲透性的聚合物膜，用激光或機械在包衣層上打一個或多個小孔而製成。口服後，體內水分通過半透膜進入製劑，溶解藥物與滲透壓活性物質，利用製劑內外滲透壓差將藥物以恆定的速度泵出。

圖1 滲透泵緩釋製劑的構造和釋藥原理示意圖（圖源自網絡）

1. 處方研究

①含藥層

含藥層一般由主藥和分散基質組成｡分散基質通常選擇低分子量聚氧乙烯,在水分作用下可以較好地形成藥物混懸液或飽和溶液,需關注其分子量/黏度等選擇情況,分子量過高或過低可能發生釋藥孔堵塞或藥物沉澱等現象,從而影響釋藥行為｡另外,含藥層處方中常使用適量的羥丙甲纖維素､聚維酮等輔料作為釋藥調節劑｡

②助推層

助推層一般由小分子的滲透壓活性物質和大分子的促滲透聚合物組成。滲透壓活性物質起調節藥室內滲透壓的作用，其用量多少與零級釋藥時間長短有關，常用的有氯化鈉、果糖、氯化鉀、乳糖、甘露醇等，其吸水後使半透膜內外形成滲透壓差｡促滲透聚合物具有遇水強烈膨脹或溶脹的特性，產生的推動力為釋藥的主要動力，需關注其種類､用量的篩選。常用的推進劑包括聚乙烯呲咯烷酮、聚基甲基丙烯烷基、卡波姆、聚氧乙烯、聚丙烯酸等。

③半透膜包衣

滲透壓的維持主要依賴半透膜,半透膜的組成和厚度影響水分透過速率,並對後續藥物釋放產生影響｡半透膜通常採用不溶於水的醋酸纖維素､乙基纖維素等為主要材料,並添加適量的增塑劑（如鄰苯二甲酸酯、甘油酯、聚乙二醇等）增加膜的柔韌性｡若採用聚乙二醇需關注其用量範圍，少量PEG可以作為增塑劑，而大量的PEG則會在膜上形成多個孔道，起到致孔劑的作用，從而加速藥物釋放。

包衣厚度也會顯著影響藥物釋放，故需關注包衣增重範圍的篩選｡半透膜包衣外常進行薄膜包衣，以增加患者服藥順應性｡

2. 工藝研究

滲透泵製劑常規工藝流程包括含藥層製備、助推層製備、壓制片芯、功能性半透膜包衣、激光打孔、非功能性薄膜包衣等，可採用幹法制粒工藝、濕法制粒工藝和粉末直壓工藝等。若選擇濕法制粒工藝，本類製劑含有易吸水輔料，通常選擇有機溶劑或有機溶劑和水的混合溶劑為制粒溶劑。若單純採用純化水為制粒溶劑時可能存在輔料吸濕溶解、物料結塊等現象,需關注純化水用量範圍選擇的合理性｡

激光打孔為該類製劑特有的工序,需着重對打孔功率､打孔速度､打孔孔徑､打孔位置等進行考察，通過研究確定合理控制範圍。工藝中要明確激光打孔操作過程及打孔參數，例如：如何識別並確保在含藥層進行打孔，如何防止漏打和重打的控制，是否具有在線監測功能，打孔不合格片子如何識別及剔廢等｡

圖2 帕利哌酮緩釋片釋藥孔圖片（圖源自網絡）

3. 總結

滲透泵控釋製劑的處方工藝複雜，生產工序較多，開發具有一定難度，仿製製劑研發時需進行充分調研，在對參比製劑深入研究的基礎上進行開發，並結合滲透泵控釋製劑特點增加針對性的研究和控制。