女性更快衰老實錘!認知衰退近50%,母親的X染色體是元兇!_風聞
时光派-时光派官方账号-聚集全球前沿、全面、专业抗衰资讯37分钟前

你是一個小小的,帶有雙X染色體的受精卵,從誕生的那一刻起,就承載着來自母親和父親的遺傳信息。然而,為了胚胎的正常發育,你體內的每個細胞都會選擇隨機抽取一條X染色體關閉,只表達一條X染色體上的基因。
看上去公平,來自媽媽的X染色體和來自爸爸的共同競爭在各個細胞中的表達權,而人類身體總細胞數數以萬億記,怎麼着也能打個“有來有回”,誰能想,這樣的競爭背後,竟暗藏危機呢?
就在剛剛,來自科研界頂流期刊Nature拋出了一個重磅觀點[1]:隨着年齡的增長,這種由母親X染色體占主導地位的情況,會加速大腦的衰老,損害你的認知能力,讓你更容易患上與年齡相關的神經退行性疾病。


眾所周知,在人類和其他哺乳動物的生育大戲中,含有X染色體的卵子與精子(含X或Y染色體)結合,受精卵將會根據被分配的染色體,分別表現為XX(雌性)或XY(雄性)。

所以,對於你是什麼性別這事,全看性染色體如何搭配。也就不免得引出一個問題:受精卵的染色質分配。
具體來説,受精卵的染色質分配遵循以下步驟:
1. 受精過程
2. 染色質分配
3. 劑量補償機制[2](平衡染色體上的基因差異)
4. 細胞分裂、染色質均等分離。
但看似完美無缺的步驟……其實暗藏一個玄機!
關鍵就出在這個劑量補償機制上!為了平衡染色體上的基因差異,一個細胞只能激活來自媽媽或爸爸的X染色體中的一條,以確保每個細胞中只有一條X染色體在活躍狀態。這種隨機“休眠”的操作,就是所謂的X染色體嵌合現象。

圖注:不同生物體為了平衡雄性和雌性之間X染色體基因表達而採取的多種劑量補償策略
舉個現實中的例子:玳瑁貓,它的黑色和金色基因都位於X染色體上,但就是這種“隨機失活”現象,會導致雌性的玳瑁貓出現斑塊狀毛色,形成獨特的外觀。

圖注:斑駁色的玳瑁貓
然而,不同於完全隨機的抽獎,在某些情況下,X染色體會偏向於父母雙方中的某一條X染色體。當絕大多數細胞中活躍的X染色體都來自母親(即XmXm)時,就會發生X染色體偏斜現象(也就是斑駁的玳瑁貓變成了純金&純黑色)。
但,這份“母愛加成”不是一件好事,隨着衰老進程,這種偏向於活化的母系X染色體(Xm)可能會對我們的認知能力下手,加速衰老!


為了探究這個神秘現象,科學家們親手挑選了幾隻雌性鼠鼠幼崽(包括Xm偏斜小鼠),跟蹤研究它們從嫩苗到老油條的“鼠生”全過程。
認知受損
通過經典認知檢測方法Morris水迷宮實驗,科學家們評估了年輕雌性鼠鼠(4-8個月大)的空間學習和記憶能力,在排除了焦慮對認知測試的干擾後,他們發現相比正常小鼠,Xm****偏斜小鼠在訓練後的24h還是48h內,均無法找到水中隱藏的平台,記憶表現顯著受損。

圖注:排除焦慮影響後,Xm偏斜給年輕鼠鼠記憶保持帶來負面影響
而且,不僅年輕小鼠,為了展示母源X染色體在認知衰老中的動態作用,科學家們在小鼠的中齡、老齡階段再次進行新一輪的認知測試實驗(開放場測試、Y迷宮)。

圖注:隨着年齡增長,Xm偏斜依舊給鼠鼠帶來認知影響(開放場測試)
結果無一例外:Xm偏斜小鼠在中年和老年階段的遺忘指數直線上升,表明其隨年齡增長,記憶力加速下滑,尤其在老年階段(24-27月齡),表現最為嚴重。

圖注:隨着年齡增長,Xm偏斜依舊給鼠鼠帶來認知影響(Y迷宮)
加速大腦衰老
通過表觀遺傳時鐘分析,研究人員還發現,Xm偏斜的小鼠,其海馬區(掌管學習記憶、情緒調節與空間導航等功能)的衰老速度增加近10%。或許,Xm偏斜可能是通過影響特定腦區的衰老過程,進而影響認知功能,加速了大腦的生物學老化?

圖注:母體X染色體偏斜加速海馬區表觀遺傳衰老
進一步地,這種影響不僅在海馬區整體有所體現,更是細化到了神經元這個層級。研究人員對比了年輕和老年小鼠海馬區中表達Xm和Xp(父染色體)的神經元,結果發現了一個驚人的差異:在老年小鼠中,Xm神經元的表觀遺傳年齡竟翻了一番,比Xp神經元高出整整一倍!

圖注:母體X染色體偏斜加速海馬區神經元表觀遺傳衰老

所以,究竟是哪一步出了問題?科研人員帶着大大的問號,對鼠鼠的海馬神經元進行分離後,通過一頓基因測序與定量分析,結果顯示,Xm染色體上多個基因表現大規模的沉默現象!
特別是三個調控免疫應答和神經炎症的基因:Sash3、Tlr7和Cysltr1,相比正常神經元,它們在Xm神經元中的表達量簡直低到谷底。

圖注:年輕和老年小鼠中均存在基因沉默現象
為了驗證母系X染色體上的沉默基因是否與認知障礙有關,研究者利用CRISPR激活技術,特異性激活了Xm鼠鼠海馬區中Sash3、Tlr7和Cysltr1這三個基因的表達。
進行了為期16周的Morris水迷宮與新位置識別等認知實驗後,科學家們發現,一旦激活老年鼠鼠中這些基因的表達,其游泳距離就會明顯縮短,對新位置的停留時間則顯著增加。表明其空間學習與記憶能力有了明顯的提升。

圖注:CRISPR激活沉默基因改善老年雌鼠認知功能
好消息不止一個,更令人興奮的是,科學家們發現,上調的這三個基因,還能“牽一髮而動全身”:海馬區神經元的整體基因表達譜中,超過1200個基因(涉及神經炎症抑制、線粒體能量代謝增強及突觸可塑性相關通路)的活躍程度都會發生變化。

圖注:母源X染色體激活引發小鼠基因譜改變
也許,這些上調的基因可能會通過以上不同的代謝通路來重塑神經元表觀-轉錄網絡,從而協同改善老化的大腦,增強認知功能。正當派派滿懷好奇地想繼續深挖這些基因,是如何參與認知老化過程的時候卻發現——本文的研究竟就這麼戛然而止了?

派派不甘心,派派又去搜羅了相關資料,發現X染色體與衰老之間,還有很多沒説清沒道明的關係,就比如上述被迫失活的另一條染色體,隨着年齡增長,它也會發生廣泛的表觀遺傳學變化(例如DNA甲基化水平降低)[3]。

圖注:女性X染色體在不同失活狀態下年齡相關甲基化CpGs的分佈
再或者,X染色體上的基因表達在衰老過程中會發生性別特異性變化,例如IL2RG、RAB9A等與免疫調節和蛋白降解途徑有關的基因,在老年女性中表現出與認知衰退相關的獨特表達模式,所以……在認知與衰老這塊,貌似X染色體還是一個非常關鍵的角色?
同樣的,不僅僅是女性,可別忘了,男性也有一個Xm染色體,他們的認知衰老過程是否也會出現類似的情況?這時候,Y染色體在認知能力上的潛在影響又該怎麼算呢?看來要搞清楚染色體與認知衰老之間的問題,還有很長一段路要走……