女性更快衰老實錘！認知衰退近50%，母親的X染色體是元兇！_風聞

你是一個小小的，帶有雙X染色體的受精卵，從誕生的那一刻起，就承載着來自母親和父親的遺傳信息。然而，為了胚胎的正常發育，你體內的每個細胞都會選擇隨機抽取一條X染色體關閉，只表達一條X染色體上的基因。

看上去公平，來自媽媽的X染色體和來自爸爸的共同競爭在各個細胞中的表達權，而人類身體總細胞數數以萬億記，怎麼着也能打個“有來有回”，誰能想，這樣的競爭背後，竟暗藏危機呢？

就在剛剛，來自科研界頂流期刊Nature拋出了一個重磅觀點[1]：隨着年齡的增長，這種由母親X染色體占主導地位的情況，會加速大腦的衰老，損害你的認知能力，讓你更容易患上與年齡相關的神經退行性疾病。

眾所周知，在人類和其他哺乳動物的生育大戲中，含有X染色體的卵子與精子（含X或Y染色體）結合，受精卵將會根據被分配的染色體，分別表現為XX（雌性）或XY（雄性）。

所以，對於你是什麼性別這事，全看性染色體如何搭配。也就不免得引出一個問題：受精卵的染色質分配。

具體來説，受精卵的染色質分配遵循以下步驟：

1. 受精過程

2. 染色質分配

3. 劑量補償機制[2]（平衡染色體上的基因差異）

4. 細胞分裂、染色質均等分離。

但看似完美無缺的步驟……其實暗藏一個玄機！

關鍵就出在這個劑量補償機制上！為了平衡染色體上的基因差異，一個細胞只能激活來自媽媽或爸爸的X染色體中的一條，以確保每個細胞中只有一條X染色體在活躍狀態。這種隨機“休眠”的操作，就是所謂的X染色體嵌合現象。

圖注：不同生物體為了平衡雄性和雌性之間X染色體基因表達而採取的多種劑量補償策略

舉個現實中的例子：玳瑁貓，它的黑色和金色基因都位於X染色體上，但就是這種“隨機失活”現象，會導致雌性的玳瑁貓出現斑塊狀毛色，形成獨特的外觀。

圖注：斑駁色的玳瑁貓

然而，不同於完全隨機的抽獎，在某些情況下，X染色體會偏向於父母雙方中的某一條X染色體。當絕大多數細胞中活躍的X染色體都來自母親（即XmXm）時，就會發生X染色體偏斜現象（也就是斑駁的玳瑁貓變成了純金&純黑色）。

但，這份“母愛加成”不是一件好事，隨着衰老進程，這種偏向於活化的母系X染色體（Xm）可能會對我們的認知能力下手，加速衰老！

為了探究這個神秘現象，科學家們親手挑選了幾隻雌性鼠鼠幼崽（包括Xm偏斜小鼠），跟蹤研究它們從嫩苗到老油條的“鼠生”全過程。

認知受損

通過經典認知檢測方法Morris水迷宮實驗，科學家們評估了年輕雌性鼠鼠（4-8個月大）的空間學習和記憶能力，在排除了焦慮對認知測試的干擾後，他們發現相比正常小鼠，Xm****偏斜小鼠在訓練後的24h還是48h內，均無法找到水中隱藏的平台，記憶表現顯著受損。

圖注：排除焦慮影響後，Xm偏斜給年輕鼠鼠記憶保持帶來負面影響

而且，不僅年輕小鼠，為了展示母源X染色體在認知衰老中的動態作用，科學家們在小鼠的中齡、老齡階段再次進行新一輪的認知測試實驗（開放場測試、Y迷宮）。

圖注：隨着年齡增長，Xm偏斜依舊給鼠鼠帶來認知影響（開放場測試）

結果無一例外：Xm偏斜小鼠在中年和老年階段的遺忘指數直線上升，表明其隨年齡增長，記憶力加速下滑，尤其在老年階段（24-27月齡），表現最為嚴重。

圖注：隨着年齡增長，Xm偏斜依舊給鼠鼠帶來認知影響（Y迷宮）

加速大腦衰老

通過表觀遺傳時鐘分析，研究人員還發現，Xm偏斜的小鼠，其海馬區（掌管學習記憶、情緒調節與空間導航等功能）的衰老速度增加近10%。或許，Xm偏斜可能是通過影響特定腦區的衰老過程，進而影響認知功能，加速了大腦的生物學老化？

圖注：母體X染色體偏斜加速海馬區表觀遺傳衰老

進一步地，這種影響不僅在海馬區整體有所體現，更是細化到了神經元這個層級。研究人員對比了年輕和老年小鼠海馬區中表達Xm和Xp（父染色體）的神經元，結果發現了一個驚人的差異：在老年小鼠中，Xm神經元的表觀遺傳年齡竟翻了一番，比Xp神經元高出整整一倍！

圖注：母體X染色體偏斜加速海馬區神經元表觀遺傳衰老

所以，究竟是哪一步出了問題？科研人員帶着大大的問號，對鼠鼠的海馬神經元進行分離後，通過一頓基因測序與定量分析，結果顯示，Xm染色體上多個基因表現大規模的沉默現象！

特別是三個調控免疫應答和神經炎症的基因：Sash3、Tlr7和Cysltr1，相比正常神經元，它們在Xm神經元中的表達量簡直低到谷底。

圖注：年輕和老年小鼠中均存在基因沉默現象

為了驗證母系X染色體上的沉默基因是否與認知障礙有關，研究者利用CRISPR激活技術，特異性激活了Xm鼠鼠海馬區中Sash3、Tlr7和Cysltr1這三個基因的表達。

進行了為期16周的Morris水迷宮與新位置識別等認知實驗後，科學家們發現，一旦激活老年鼠鼠中這些基因的表達，其游泳距離就會明顯縮短，對新位置的停留時間則顯著增加。表明其空間學習與記憶能力有了明顯的提升。

圖注：CRISPR激活沉默基因改善老年雌鼠認知功能

好消息不止一個，更令人興奮的是，科學家們發現，上調的這三個基因，還能“牽一髮而動全身”：海馬區神經元的整體基因表達譜中，超過1200個基因（涉及神經炎症抑制、線粒體能量代謝增強及突觸可塑性相關通路）的活躍程度都會發生變化。

圖注：母源X染色體激活引發小鼠基因譜改變

也許，這些上調的基因可能會通過以上不同的代謝通路來重塑神經元表觀-轉錄網絡，從而協同改善老化的大腦，增強認知功能。正當派派滿懷好奇地想繼續深挖這些基因，是如何參與認知老化過程的時候卻發現——本文的研究竟就這麼戛然而止了？

派派不甘心，派派又去搜羅了相關資料，發現X染色體與衰老之間，還有很多沒説清沒道明的關係，就比如上述被迫失活的另一條染色體，隨着年齡增長，它也會發生廣泛的表觀遺傳學變化（例如DNA甲基化水平降低）[3]。

圖注：女性X染色體在不同失活狀態下年齡相關甲基化CpGs的分佈

再或者，X染色體上的基因表達在衰老過程中會發生性別特異性變化，例如IL2RG、RAB9A等與免疫調節和蛋白降解途徑有關的基因，在老年女性中表現出與認知衰退相關的獨特表達模式，所以……在認知與衰老這塊，貌似X染色體還是一個非常關鍵的角色？

同樣的，不僅僅是女性，可別忘了，男性也有一個Xm染色體，他們的認知衰老過程是否也會出現類似的情況？這時候，Y染色體在認知能力上的潛在影響又該怎麼算呢？看來要搞清楚染色體與認知衰老之間的問題，還有很長一段路要走……