藥物常用的晶型檢測方法及問題分析_風聞

在創新藥研究或者仿製藥反向工程的研究中，晶型是普遍需要研究的內容。創新藥研究中，需要進行晶型、鹽型等篩選；仿製藥項目，需要對原研藥品進行反向解剖，確認其晶型。藥物的不同晶型會有不同的熔點、晶癖、溶解度和溶出速率以及穩定性和生物利用度,因此,藥物的晶型會影響製劑的生產過程和體內外的藥物效果。

山東大學淄博生物醫藥研究院專注於藥物晶型定性定量研究多年，已為數百家客户完成超過上千個品種的原料藥和製劑中晶型定性研究，並開展多個晶型定量研究項目，除常規片劑、膠囊晶型定性定量分析外，還成功開展幹混懸劑、軟膏劑、貼劑、粉霧劑、噴霧劑、混懸劑等劑型的研究。

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二、藥物晶型檢測方法多種多樣，每一種都有其特定的應用場景和優勢。

1、 X射線粉末衍射（XRD）是一種廣泛使用的藥物晶型檢測方法。它通過分析藥物樣品在X射線照射下的衍射圖譜，獲取樣品的晶體結構信息。XRD方法具有非破壞性、快速、準確等優點，因此在藥物研發和生產過程中得到了廣泛應用。

2、差示掃描量熱法（DSC）也是一種常用的藥物晶型檢測方法。它通過分析藥物樣品在加熱或冷卻過程中的熱效應變化，來判斷樣品的晶型變化。DSC方法對於檢測藥物晶型的純度、穩定性和熱行為等方面具有重要價值。

3、紅外光譜法（IR）也是藥物晶型檢測的重要工具之一。紅外光譜法通過分析藥物樣品在紅外光照射下的吸收、反射或透射光譜，來獲取樣品的分子結構信息。不同晶型的藥物在紅外光譜上會有不同的特徵峯，因此可以通過紅外光譜法來區分不同的藥物晶型。

4、熱台顯微鏡（HSM）也是一種新興的藥物晶型檢測方法。它結合了顯微鏡和加熱台的功能，可以在即時觀察藥物樣品在加熱過程中的形態變化，從而判斷樣品的晶型變化。HSM方法具有直觀、即時、可視化等優點，在藥物研發和生產過程中具有廣泛的應用前景。

三、XRPD檢測過程中注意事項及可能遇到的問題分析

（1）同一份樣品重現性差的可能原因

①樣品粉末顆粒大，導致樣品中顆粒能產生衍射的晶面減少，使得某個峯很強，其他峯很弱。

解決辦法：研磨或研磨過篩（研磨力度適宜，不可轉晶，顆粒不可過細而破壞了晶體結構）

有些顆粒不大的樣品，但是晶體的晶癖特徵（主要是針狀、棒狀、片狀：存在很窄的晶面），可能會導致擇優取向，某些方向過度衍射，其他方向衍射不足，這時也可採用研磨的辦法減少擇優取向的影響。

②由於樣品表面不平引起的誤差。樣品表面不平整，那麼X射線通過樣品後就不能完全聚焦在聚焦圓上。從而使得峯變寬其不對稱。

解決辦法：在製備樣品時，儘量使樣品鋪平整緊密。且樣品表面應與樣品盤表面保持平行，樣品不應過少或鋪得過厚。

③樣品本身在測試條件下不穩定：如樣品易吸濕後轉晶，常温下部分轉晶等。

（2）同一個晶型，衍射峯強度不一樣

不同批次結晶度存在差異，衍射峯強度變弱，結晶度變差。

結晶度：晶態和非晶態共存時結晶相所佔比例，有時也指結晶完整度。

結晶完整的晶體：通常晶粒較大，衍射線強，峯尖鋭且對稱。

結晶度差的晶體：衍射峯寬而彌散。

（3）不同批次的樣品，原本重疊的峯分開了，仍是同一個晶型

不同批次對應晶面的結晶情況不一樣。比如，晶體在後期生長更完善後，結晶程度變高，峯變窄，進而兩個峯能分開。

（4）同一個樣品，衍射峯角度有偏移

①所有角度均整體偏移，偏移角度在0.2度以內均正常，儀器測試誤差，可通過軟件調整。

②部分左偏移，部分右偏移，考慮是否發生轉晶。

（5）晶型一樣，晶癖不一定一樣

晶型是內部結構，晶癖是外部表現。同一個晶型，在不同的助（/反）溶劑的相互作用下，改變晶體生長動力學，促進或抑制某晶面生長，形成不同晶癖。

（6）對製劑檢測

①原料藥為晶體，但載藥量過低，低於儀器檢出限。可以提高原料藥載藥量，採用相同的工藝製備製劑成品，確認原料藥晶型在製劑工藝過程中是否發生轉晶。

②原料藥是晶體，但在製劑工藝生髮生轉晶，轉為無定型，那麼需要確定製劑中原料藥載藥量高於檢測限。