50%的男性都有的“男炎之隱”？膀胱健康誰來守護？_風聞

江湖傳言，尿頻、尿急、尿失禁，非”真男人”也？好傢伙！一個前列腺炎直接幹倒一羣“男子漢”？bushi……這話説得就有點“離譜”了。前列腺炎表示：不背全鍋！其實呢，機體還有一個器官故障也會引發尿路的各種“小麻煩”，沒錯！就是那個真！的！會！“炸”！的——膀胱。

膀胱障礙引起的尿路“小麻煩”在老人中普遍存在。一般情況下，這種隨着年齡而出現的器官功能障礙都是因為器官衰老了，但你絕對想不到，這篇發表在國際期刊《Aging Cell》上的研究發現，膀胱功能障礙竟反而是因為這種細胞不夠“老”？[1]！

細胞衰老的狀態由多種應激因素（如DNA損傷、氧化應激、端粒縮短等）引起，而組織器官甚至機體的衰老很多時候源於衰老細胞的積累。這是衰老細胞清除劑（Senolytics）在抗衰領域獨佔一席的根本原因，也是本文研究的起點：

起初，研究人員希望在膀胱中找到那些具有多種衰老特徵的細胞，看看是不是細胞衰老引起的膀胱功能障礙。

圖注：細胞衰老的典型特徵[2]

利用不同的衰老細胞標記物進行識別，很快，一個很有代表性的“天選之子”——表層傘狀細胞（UCs）被發現了，它是這些檢測方法下唯一表現出多個衰老特徵的細胞類型：

一般來説，β-半乳糖苷酶在衰老細胞中的活性顯著增強。因此，可以利用它將特定底物染成藍色的特性，使衰老細胞在顯微鏡下清晰顯現。

不出意外的是，在小鼠的膀胱切片中，UCs是唯一被染成藍色的細胞；但出乎意料的是，這些藍色細胞在小鼠的整個生命週期中都一直存在，並且從2個月大時已經出現，從中年到老年數量保持相對穩定，佔到整個尿路上皮細胞（包括UCs在內的泌尿系統內表面的上皮細胞）的一半之多！

圖注：β-半乳糖苷酶測定（Y=年輕 2-4個月 ；M=中年 10-12個月；O=老年 20-26個月）

在同步進行的端粒檢測和衰老標誌p16表達的測定實驗中，UCs也顯示出了明顯的端粒相關異常信號聚集點和p16表達的增加，進一步説明UCs表達出了多種衰老特徵。

圖注：端粒相關焦點檢測（如果綠色（端粒）和紅色（γH2AX）信號重疊在一起，形成黃色的TAFs焦點，説明這個細胞可能已經進入了衰老狀態）

其他個別細胞類型在老年小鼠中也表現出了一定的衰老特徵（p16表達增加），但都不明顯。因此，研究人員決定，先從最有衰老特點的表層傘狀細胞探探道！

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作為泌尿系統尿路上皮的最外層細胞，表層傘狀細胞（UCs）主要負責形成物理屏障，阻止尿液中的有害物質（如毒素、細菌）滲入膀胱壁，從而維持膀胱的正常功能，如儲存尿液和控制排尿等。

圖注：尿路上皮細胞由三種細胞類型組成：基底細胞、中間細胞和傘細胞[3]

按照“人生劇本”，UCs應該像大多數細胞一樣，在生物體年輕時低表達衰老標誌物，而隨衰老遭受的損傷和應激反應逐漸累積高表達衰老標誌物。但UCs在小鼠年輕時就表達多種衰老標誌物，且在小鼠中年和老年階段保持持續的衰老，這是怎麼回事？

研究人員在一番探查後發現，這和UCs的多倍體性和屏障功能有關：

人類體細胞大多為二倍體，攜帶來自父母的兩套遺傳信息。但多倍體的UCs卻擁有多套遺傳信息，這使它在面對某些應激（如DNA損傷、氧化應激和細胞週期調控異常）時，可以利用“備份”的信息來維持細胞功能，表現出更強的抗壓能力。

多倍體化，反而更有功能？這其實是UCs在膀胱特定的“高壓”環境下所必須掌握的特性：多倍體性使其能更好地應對尿液的化學應激，維持屏障功能。除了能抗壓，多倍體性還賦予了UCs較****大的個頭和彼此間的緊密連接性，堪稱屏障細胞的不二人選。

多倍體是完成本職工作的必要特徵，但多倍體身份的癌變風險也大：多倍體細胞通常可由二倍體細胞通過複製DNA而不分裂細胞的方式（內複製）形成。但因其特殊的基因組狀態，也更容易發生持續的內複製、不對稱分裂、去多倍體化等現象，最終導致癌變。

圖注：與細胞增殖、分化和生存等有關的Notch信號通路過表達時，多倍體細胞出現癌變

為了做好屏障工作和不發生癌變，UCs選擇通過高表達與細胞衰老和應激反應等有關的多種衰老標誌物來進入衰老狀態。

例如，UCs高表達細胞週期調控蛋白CyclinD1和細胞週期抑制因子p16，這種雙重調控機制有助於維持細胞的穩定性和功能，防止細胞不受控制地分裂；

同時，它還在沒有那麼多DNA損傷存在時就高表達DNA損傷標誌物γH2AX蛋白，從而促進DNA的損傷修復。癌細胞的誕生無非是仰賴於基因突變+不受控的增殖複製，UCs這一招“自我衰老”可謂是雙管齊下！

圖注：中年和老年小鼠膀胱切片中Cyclin D1蛋白的免疫熒光染色情況

此外，衰老狀態的UCs還能通過增加細胞間連接蛋白的表達、分泌多種因子（如生長因子、炎症因子）等來加強細胞間的連接、促進修復和調節免疫反應，從而提高了整體屏障的完整性和穩定性。

所以，UCs表現出的這種衰老狀態並不是單純地因為細胞“老了”，而是“工作需要”：它們要在保持膀胱強大屏障功能的同時避免癌變。

在以往的實驗中，總是衰老細胞清除劑強勢出擊，衰老細胞節節敗退，然後衰老個體重返青春，但本文研究中的衰老細胞被證明是“友軍”了，再施加衰老細胞清除劑後會發生什麼？會不會因為清除了這些細胞反而造成個體膀胱功能的障礙？

研究者們打算用已在多種組織中被證明能有效清除衰老細胞的達沙替尼和槲皮素（D+Q組合）來試試水。

對20個月大的老年小鼠進行為期3個月的D+Q聯合處理，然後對它們的膀胱進行衰老細胞檢測：

好消息和壞消息都是，D+Q處理的小鼠膀胱中SA β-半乳糖苷酶陽性的UCs比例沒有變化，端粒相關焦點（TAF）陽性細胞UCs的比例以及尿路上皮中p16陽性細胞核的比例（UCs是尿路上皮中主要表達p16的細胞類型）也均無顯著變化。用藥了，好像又沒有用藥……

圖注：D+Q處理對膀胱中UCs的影響

對UCs沒有用，但“測都測了“，研究人員也順手觀察了D+Q組合通過清除身體其他部位的衰老細胞來改善膀胱功能的能力。

結果顯示：D+Q只降低了老年小鼠膀胱中一些衰老基因的表達，但對老年小鼠的排尿功能和最大膀胱壓力（反映膀胱收縮功能、尿流率與排尿效率等）都沒有明顯改善，看來D+Q清除衰老細胞這一策略是徹底在膀胱衰老方面行不通了。

圖注：D+Q處理對老年小鼠膀胱功能的影響

傘細胞（UCs）因其獨特的衰老機制和生物學功能而對D+Q組合“無感”，或許正是其“有益衰老”的一種體現，這使得傘細胞能夠持續維持尿液-血液屏障的完整性！

然而，UCs對膀胱功能有益，並不代表膀胱衰老造成的功能障礙被解決了。別擔心，緩解膀胱功能障礙，還能找到更多的辦法！

在科學界，用於改善膀胱功能障礙已發展出了多種創新療法：

No.1

盆底運動，練起來！

隨着年齡增長，盆底肌肉鬆弛、尿道括約肌功能減弱等原因，打噴嚏、大笑或突然有尿意時發生“尿漏”之事並不少見。這時，最適合來做做盆底運動訓練（即凱格爾運動），例如：

深蹲結合盆底肌訓練：雙腳分開與肩同寬，雙臂自然下垂或向前伸直。緩慢下蹲，臀部後坐，吸氣並有意識地收縮盆底肌（類似於忍住放屁的感覺）。起身時呼氣，同時繼續保持盆底肌收縮，站直後稍微放鬆，但不完全放鬆，進行下一組。每組10-15次深蹲，共完成3-4組。

圖注：鍛鍊骨盆底肌肉的動作示例

盆底運動訓練能幫助我們增強盆底肌肉的力量、預防盆腔器官脱垂以及減少尿道感染等，值得一試！

No.2

安全可靠的電刺激治療

膀胱腔內電刺激（IVES）是一種利用電刺激向膀胱平滑肌、感覺神經和運動神經傳遞電脈衝，調節膀胱的收縮和舒張功能，從而改善膀胱的排空能力和感覺功能的治療方法。

IVES聯合膀胱運動感覺障礙輔助訓練（一種針對膀胱功能障礙的康復訓練方法）能顯著提高患者的膀胱排空效率，改善膀胱感覺，減少殘餘尿量。IVES還能改善膀胱功能低下患者異常的前額葉腦活動，從中樞神經系統層面改善膀胱功能[4]。

IVES操作簡便，風險低，恢復時間短，還能根據患者的具體情況調整刺激參數，進行個性化的治療。對於老年人，尤其是那些因神經系統疾病（如腦卒中、脊髓損傷等）導致膀胱功能障礙的患者，是一種可考慮的非侵入性治療選擇。

No.3

幹細胞療法，前景可期

逼尿肌平滑肌的變性或喪失是導致衰老相關尿失禁（UAB）的重要促成因素之一。

研究發現，使用從骨骼肌中收集的自體肌源性細胞（源於個體自身肌肉組織的細胞，成體幹細胞的一種）作為再生方法可以治療UAB。例如，將高度純化的骨骼肌細胞注射到成年小鼠的膀胱壁中，在第5天、35天和70天觀察到含有肌球蛋白重鏈和β-半乳糖苷酶表達的細胞[5]。

圖注：在第5天、35天和70天時，注射的骨骼肌細胞在膀胱壁中存活並分化為表達肌球蛋白重鏈（MyHCs）和β-半乳糖苷酶（LacZ）的肌管和肌纖維

肌球蛋白重鏈是肌肉收縮的關鍵蛋白質，而β-半乳糖苷酶與細胞的成熟和功能相關，兩者的表達表明自體肌源性細胞移植後能成功分化，並增強膀胱的收縮能力。這為治療膀胱功能障礙提供了一種潛在的新方法！

衰老狀態的細胞通常被誤解為於機體無益，當除之後快！然而表層傘狀細胞告訴我們衰老狀態的細胞也有“敵我之分”。

在抗衰實踐中，面對表層傘狀細胞的這種“有益衰老”，不再簡單地一“除”了之，而是更關注其異質性。因“細胞”制宜，精準干預，不僅能發揮衰老細胞的有益作用，還能減少其負面影響，或許也能為未來的健康長壽事業開闢出一條新的道路！

參考文獻

[1] Al‐Naggar, I. M., Antony, M., Baker, D., Wang, L., Godoy, L. D. C., Kuo, C. L., … & Kuchel, G. A. (2024). Polyploid superficial uroepithelial bladder barrier cells express features of cellular senescence across the lifespan and are insensitive to senolytics. Aging Cell, e14399.

[2] Cohn, R. L., Gasek, N. S., Kuchel, G. A., & Xu, M. (2023). The heterogeneity of cellular senescence: insights at the single-cell level. Trends in cell biology, 33(1), 9-17.

[3] Jafari, N. V., & Rohn, J. L. (2022). The urothelium: a multi-faceted barrier against a harsh environment. Mucosal Immunology, 15(6), 1127-1142.

[4] 鄧函, 陳國慶, 吳娟, 英小倩, 萬里, & 廖利民. (2021). 膀胱腔內電刺激結合膀胱運動感覺障礙輔助訓練治療神經源性uab的有效性和安全性. 中華泌尿外科雜誌, 42(10), 7.

[5] Somogyi, G. T. , De Groat, W. C. , Chancellor, M. B. , Huard, J. , Yokoyama, T. , & Pruchnic, R. , et al. (2002). Muscle-derived cell-mediated ex vivo gene therapy for urological dysfunction. Gene Therapy, 9(23), 1617.