精子傳奇：他是天生的物理學家_風聞
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撰文 | 邁克爾·班克斯
翻譯 | 李存璞
1668 年，30多歲的荷蘭商人、科學家安東尼·範·列文虎克去了英國，據説他在那裏看到了著名物理學家胡克出版的《顯微圖譜》。他對顯微鏡如何幫助他調查生意中不同紗線的質量非常感興趣——畢竟，《顯微圖譜》包含了各種線的細節和圖畫，也包括絲綢。受到這項工作的啓發，範·列文虎克開始製作自己的顯微鏡。
在他的一生中，範·列文虎克製作了大約 500 台顯微鏡，其中最好的可以將物體放大約 250 倍，這是當時包括胡克在內的其他所有人能達到的放大倍數的 5 倍。範·列文虎克使用他最強大的顯微鏡，可以看到小到約 2 微米的物體，這意味着他能夠分辨出直徑為 6~8 微米的紅細胞。他還充滿好奇地調查從口腔和腋窩處採集的樣本。當他研究它們時，他發現了一些令人難以置信的東西——口腔和腋窩中充滿了微小的生物，這些生物在移動，他稱之為“微動物”（animalcule）。然後，在 1677 年的一天，對於一個男人來説的一次小小射精，對於人類來説卻是一次偉大的射精，範·列文虎克將自己的精液放在了顯微鏡下觀察。同樣，他看到精液充滿了“生命體”，他在狗、鳥和魚的精液中也發現了類似的“微動物”。值得注意的是，範·列文虎克還測量了人類精子的長度，大約為 50 微米長， 並解析了它的頭部。他發現精子頭部的長度大約為 5 微米，約為總長度的1/10。範·列文虎克通過他的研究，不僅如同胡克所做的那樣揭開了微觀世界的面紗，還開創了微生物學這個領域。
17 世紀 70 年代是生殖科學領域取得非凡發現的 10 年，但直到19世紀人類發展“先成説”才被推翻。而有一個關鍵的細節可用於區分精子和卵子，這是範·列文虎克在 17 世紀末就已經發現的：它們的運動能力。範·列文虎克向英國皇家學會報告他對精子的首次觀察時寫道：“（精子）是一種微動物，大多數時候它在活動或移動時會其頭部或前部朝着我的方向遊動。它的尾部在遊動時會蛇形擺動， 就像水中的鰻魚那樣。”
雖然我們現在知道，精子必須通過女性生殖道才能使卵子受精，但在範·列文虎克之後又過了 250 年，才有人為精子如何能夠做到這一點提供解釋。第一條解答這個謎團的線索出現在 20 世紀中葉，多虧了一系列的實驗揭示像精子和卵子這樣的小生物所居住的奇妙世界。
精子的旅程
人類的睾丸是強大的精子工廠，每秒能夠產生大約1500個精子，每天產生約 1.3 億個精子，每年產生約10萬億個精子。在一個男人讀完這句話的時間裏，他已經產生了大約5000個精子（這些數字並不固定，不同人的數量可能會有很大差異）。
這些精子通過了構成男性生殖系統的一系列管道，其中包括附睾——緊貼睾丸上端和後緣並呈新月形。人類身體的附睾長度達到了驚人的6米。然後，有一種細長螺旋結構，長度為 30 釐米，叫作輸精管。輸精管中的精子等待着性高潮期間的肌肉收縮將它們推向前列腺，在那裏它們與精液混合，然後通過尿道直接從陰莖中排出。
從精細胞產生到精子完全成熟大約需要3個月的時間。平均一次射精大約含有5000萬~1億個精子，單論數量足以產生一個國家的人口。為什麼男人能夠產生如此多的精子仍然是一個謎，但這可能只是一個數字遊戲。射出的精液落在陰道頂部（陰道長約7釐米），對大約95%的精子來説這標誌着道路的終點，原因有以下幾個：第一是精子暴露在陰道微酸性的液體環境中；第二，也是更大的問題，精子羣中有很大一部分（比例高達90%）本身的構成是畸形的，有些精子頸部彎曲或頭部畸形（甚至沒有頭部），而10%的“正常”精子中大約有1/2的精子又不能很好地遊動，它們只能在原地打轉或什麼也不做。一開始的1億個精子，此時已經減少到500萬個，這可不是非常好的開端。
能夠移動的精子開始自行穿過宮頸，這是一條充滿黏液的狹窄通道，長約2釐米。“cervix”（宮頸）在拉丁語中是“脖子”的意思，它如同一個看門人，讓一些東西進來，讓另一些東西出去。精子進入子宮時會繼續其障礙重重的旅程，子宮長約8釐米，形狀像一個倒置的梨。子宮頂部兩側是狹窄的輸卵管，長約7釐米。最後精子來到了卵巢。所有這些長度看起來都很小，但考慮到通過範·列文虎克的顯微鏡測量的精子的微小尺寸，它的總移動距離長得驚人——相當於一個人在一個奧林匹克標準長度的泳池中游100次。旅程的最後部分是精子通過輸卵管。由於精子一生都在精液或宮頸黏液等液體中度過，因此它們需要用某種方法在這些物質中推動自己。但事實證明，如此小的細胞要移動是非常困難的，為了瞭解它們如何在這些液體中游動，我們需要一堂流體動力學速成課，這門科學研究液體和氣體的流動及其與固體表面的相互作用。
打破往復運動
流體的一種基本特性是黏度，其定義為流體對形狀或運動變化的阻力。高黏度的流體（例如蜂蜜）會阻礙運動，因為組成它的分子會產生大量內摩擦。低黏度流體（如水）很容易流動，因為其組成分子在運動時產生的摩擦力很小。
19世紀80年代末，愛爾蘭物理學家奧斯本·雷諾提出了一種通過流量及物體在流體中的運動來描述不同流體的特性的方法。他是英國歐文斯學院（後來改組為曼徹斯特大學）的工程學教授。19世紀七八十年代，雷諾進行了一系列實驗，他將彩色染料注入裝有水的細管中的一小部分區域。通過改變水流的速度，雷諾可以測試在什麼條件下水流是平緩的，什麼條件下又是湍急的。憑藉令人難以置信的洞察力，雷諾發現了一個可以描述涉及流體中物體的力平衡的簡單數量——雷諾數，簡稱為Re。它被定義為慣性力（表徵物質保持速度不變的趨勢）與黏性力之間的比率。慣性力取決於流體中物體的大小和速度，而黏性力取決於流體的密度。寬泛地講，雷諾數大於1意味着慣性力占主導地位，雷諾數小於1意味着黏性力占主導地位。
後來，雷諾數在工程領域變得很重要，從設計飛機機翼到調整一級方程式賽車的空氣動力特性都要用到。雷諾數在生物學中也發揮着巨大的作用。鯨在水中游動的雷諾數約為100萬，而游泳的人的雷諾數約為1萬。如此之大的雷諾數告訴我們：就人類或鯨這樣大型的動物而言，移動物體的慣性力壓過了黏性力（水的阻力）。事實上，鯨尾的翻轉使鯨能夠遊很長的距離，如此龐大的身體幾乎不受水的阻力影響。對細菌和精子等微生物來説，情況則完全不同。它們的雷諾數往往要小得多，實際上小到約為0.0001。在這種情況下，起主導作用的不是慣性力，而是黏性力。
在雷諾數提出 100 年後，美國物理學家愛德華·米爾斯·珀塞爾提出了一種優雅的方式來展示微生物游泳的難度。他因在 20 世紀 40 年代發現核磁共振現象而聞名。珀塞爾還熱衷於粗略估算，在 20 世紀 70 年代，他對他所説的微生物的“雄偉游泳”產生了興趣。1976 年，珀塞爾做了一場非常著名的演講，其中他概述了細菌在液體中移動有多麼困難。物理學家計算出，如果你在液體中對細菌施加微小的推力，它會在 0.000001 秒內停止運動。珀塞爾強調，細菌生活在一個與慣性完全無關的世界，那個世界與我們習慣的世界截然不同。人類效仿微生物的移動非常困難，我們可以嘗試在像蜂蜜這樣高黏度的介質中游泳，並以與時鐘分針相同的速度移動我們的手臂。如果真的可以模擬這一點，那麼移動幾米將需要耗費幾周的時間——當然這會使人筋疲力盡。
解釋這一切如何發生的物理學，早在珀塞爾之前約20年就已經得到了研究。研究主要由包括劍橋大學的傑弗裏·泰勒在內的幾位英國物理學家完成。在20世紀60年代使用甘油（一種高黏度介質）進行的一系列經典實驗中，傑弗裏·泰勒展示了這樣的世界是多麼奇異。在低雷諾數條件下，微生物游泳的物理原理就是破壞往復運動的能力：往復運動即上下或者左右的重複運動，會阻止微生物在黏性流體中運動。正如珀塞爾所闡明的，往復運動最簡單的例子是不起眼的扇貝。如果將扇貝縮小到像精子或細菌一樣具有低雷諾數的狀態，扇貝將無法移動。這是因為它的運動是完全往復式的。當扇貝打開和關閉其外殼時，它會經歷相同的動力衝程（閉合外殼）和恢復衝程（打開外殼）。換種思考方式，我們可以拍攝扇貝閉合和打開外殼的過程，如果你向前或向後播放該視頻，你將無法分辨兩個過程的不同。因此，微型扇貝被困在了時間裏。
那麼微生物如何游泳呢？如果你拿一個薄圓柱體，比如吸管，讓它垂直落入像糖漿這樣的高黏度流體中，它就會像預期的那樣垂直落下［見圖 2（a）］。如果將吸管側放，它仍然會垂直下降，但由於阻力的增加，速度只有直立情況下的 1/2［見圖 2（b）］。然而，當你讓吸管與水平位置成一定角度時（就像傾斜座椅的靠背一樣），它不僅在糖漿中垂直向下移動，還會水平移動，導致其沿對角線方向下落。這被稱為“斜向運動”，其發生的原因與力如何作用在纖細的物體上有關。該方向上的垂直力可以分為兩個分量：一個沿着物體的長度方向，一個垂直於長度方向（如圖 2 圈中所示）。與垂直方向相比，沿物體長度方向的阻力較小，導致該方向上的運動更大，這意味着吸管沿其長度方向的移動速度比沿垂直方向的移動速度更快，因此它會伴隨着垂直下落同時水平滑動。
你可能會好奇：這與遊動的細菌或者精子有什麼關係呢？好吧，再説一遍，它們必須打破往復運動才能移動，泰勒展示了一種可以做到這一點的特殊方式。最基本的方法（在自然界中被發現過無數次）涉及從主細胞體伸出的尾部或鞭毛的螺旋旋轉。尾部的運動就像一個堅硬的開瓶器，而這種螺旋旋轉正是低雷諾數的游泳者打破往復運動的原因。想象一下，將螺旋線分成更小的部分，再推斷每個部分的斜向運動量，然後將其相加，從而估算出其向前推進力。事實上，這種螺旋技巧正是細菌所採用的，例如大腸埃希菌。這些高效的游泳者通過鞭毛底部的“發動機”順時針或逆時針旋轉鞭毛。
20世紀 50 年代初，英國曼徹斯特大學的泰勒和傑夫·漢考克對帶有可移動鞭毛的細胞（如精子）如何移動進行了詳細計算。他們證明，當精子揮動其尾部時，它可以在不同的部分產生斜向運動，從而產生黏性推進力。1955 年，漢考克應用上述數學原理來描述海膽精子的運動。當時，他正在倫敦大學瑪麗王后學院（現為倫敦瑪麗女王大學）和劍橋大學的詹姆斯·格雷一同工作。他們發現，精子利用尾部的彈性進行復雜的波狀“拍打”運動，產生斜向推進力，進而打破了運動的往復性。
為了進行這些運動，精子的尾部和自然界中的所有鞭毛一樣需要一些生物學機制。而且，正如範·列文虎克在 17 世紀使用新制造的顯微鏡來觀察單個精子一樣。20 世紀 50 年代末的研究人員使用透射電子顯微鏡（TEM）的電子束來更深入地研究精子尾部的結構。利用這種新設備，他們發現了一種美麗、精妙且在某種意義上簡單的結構。精子的尾部有一個纖維鞘，其中有排列成圓圈的緻密纖維團。這個圓圈的中心被稱為軸絲或細胞骨架，是精子獲得強大運動能力的地方。起到驅動能力的蛋白質被稱為動力蛋白，負責連接成對的微管，使微管可以相對彼此滑動，從而導致整個尾部彎曲。這是純粹的生物機械在行動。精子的尾部甚至可以反向彎曲，將尾部的一端向一個方向推動，另一端向另一個方向移動（就連死掉的精子也可以反向彎曲）。
事情不僅僅是複雜的生物力學。精子必須在宮頸黏液中游動， 而宮頸黏液會在整個月經週期中改變稠度或黏度，尤其是在排卵前後。在月經週期的大部分時間裏，宮頸黏液像牙膏一樣黏稠而緻密，使得精子無法侵入。但在排卵前後，由於雌激素的釋放，宮頸黏液的成分發生了變化。宮頸黏液變得類似於蛋清：清澈、豐富且濕滑。即使在此時，宮頸黏液的黏度也比水大 200 倍。儘管人們認為精子在這種黏稠的蛋清狀液體中游動會很困難，但事實證明，相當奇怪的是，這在某種程度上是有利的。
衝向卵子
“如果你想了解精子是如何遊動的，那麼你來對地方了。”在深秋的一天，巴西出生的英國布里斯托爾大學數學生物學家赫米斯·布盧姆菲爾德–蓋德哈在他的辦公室對我説。布盧姆菲爾德–蓋德哈的職業生涯致力於研究遊動的精子中的數學，將流體動力學與精子尾部的分子機器結合在一起。布盧姆菲爾德–蓋德哈給我看了一部精子在液體中游動的影片，這種液體與水類似。精子的尾部在所有方向上揮舞着，上下、左右地揮動。尾部以約25赫茲（相當於每秒振動25次）的頻率“跳動”，並在遊動的同時進行滾動。
這部影片給人這樣的印象：精子在液體中的移動是隨機的，甚至是混亂的，但之前的研究結果表明，液體發生了一些令人驚訝的變化。布盧姆菲爾德–蓋德哈團隊曾記錄過一個精子在鹽水溶液中游動的過程，在像水這樣的低黏度液體中游動的精子周圍的流體遵循一種可明確定義的、平滑的流動模式，儘管看起來像是在四處飛濺。它攪動了液體，在液體中產生了類似的場線。從這個意義上説，遊動的精子就像是在周圍的液體中創造一個動態的“場”。
這對水來説可能沒什麼問題，但我們知道精子需要在人類宮頸高黏度的液體中移動。而精子似乎就是被這麼設計的。接下來，布盧姆菲爾德–蓋德哈向我展示了一段精子在高黏度液體中游動的視頻，其遊動行為完全不同，簡單得讓人着迷。此時精子的頭部基本保持靜止，只有尾部在移動——就像列文虎克最初描述的那樣，精子看起來像一條蠕動的鰻魚。低黏度和高黏度液體中精子的遊動之間的區別，就像一個正在學游泳的人揮動手臂和另一個人正在流暢蛙泳。布盧姆菲爾德–蓋德哈解釋道：“當精子在黏液中時，它處於一種完全不同的狀態。”
數百萬個精子中只有幾百個能到達輸卵管。輸卵管位於子宮頂部附近，在其末端是卵巢，中間部分（被稱為輸卵管壺腹部）會有卵子。現在，到達卵子處的幸運精子可以感知到卵子，從而觸發了一種全新的運動模式——這種模式比在高黏度介質中的流暢遊動混亂得多。一旦精子接近卵子，也許是在離卵子幾毫米的地方，它就會檢測到卵子釋放的孕酮這種激素，並通過一種被稱為趨化性的過程向其移動。在趨化性過程中，細胞和生物的運動是由它們環境中的化學物質引發的。孕酮存在於卵泡液中，這是一種營養豐富的液體，包圍着卵子。隨着卵子發育，這種激素吸引精子向其移動。2020年有一項引人入勝的研究發現，卵泡液可以選擇性地吸引來自某些男性的更多精子，而且這種效果似乎是隨機的，與女性選擇的伴侶無關。
這種對精子產生強大影響的機制背後是一條叫作CatSper（意為“精子的陽離子通道”）的鈣離子通道，該通道在2001年被發現位於人類精子的尾部。這種CatSper蛋白接收孕酮並將鈣離子送入細胞，這導致精子進入一種瘋狂狀態——精子超活化。
在這裏，精子沿着宮頸黏液的平滑遊動行為現在被尾部的混亂抽打所取代。雖然這可能給人一種精子無法到達任何地方的印象，但這種運動給它帶來了兩個明顯的優勢：第一，防止精子在輸卵管中卡住；第二，使精子頭部從側向運動轉變為八字形扭轉運動。這種像錘擊一樣的運動非常利於精子穿透卵子的“透明帶”，這是一個果凍狀的保護層，厚度在13~19微米，大約是精子頭部長度的2~3倍。2020年的實驗研究顯示，CatSper蛋白極其重要，沒有它，精子就無法使卵子受精。然而，精子鑽孔的力量仍然不足以打破這道屏障。為了加快這一速度，精子會釋放一系列酶，或者説是加速反應的蛋白質。這些酶存在於精子頭部的頂端，即頂體中。這有助於溶解卵子的透明帶，造成對卵子的猛烈攻擊——同時進行錘擊和溶解。
對精子在低黏度或高黏度液體中游動的研究並不僅僅是出於學術上的興趣，數學家正在與生殖專家合作，研究這些關於精子游動的數學知識是否可以改善接受生育治療的夫婦的診斷結果。在歐洲國家和美國，每六對夫婦中就有一對不孕，每年被轉到不孕診所的人數增加約9%。例如在英國，每年有超過5萬名女性接受生育治療，這幾乎是過去20年中每年人數的兩倍，導致了超過7萬次的週期治療。其中一個主要原因是，過去40年中，男性的精子數量減少了1/2。現在，每20名男性中就有一人的精子數量偏少。據估計，全球可能有一億名男性生育力低，這已經引起了關於“人口定時炸彈”的警告。男性因素引起的不育症和無法解釋的不孕症是當今夫婦們轉而藉助輔助生殖技術的主要原因。
女性生殖系統的努力
十年的研究表明，遊動對像精子這樣的小細胞來説是很困難的。但由於它們靈巧尾部的迷人機制以及宮頸黏液的特性，精子有機會遊向卵子。然而，這還不是故事的全部。關於受孕的一種常見誤解是認為所有的工作都由精子來完成，而直徑約為0.1毫米的卵子處於休眠狀態等待受精。女性生殖系統本身可以拉動多種槓桿來幫助精子完成旅程，其中之一就是子宮的肌肉收縮，將子宮積液推向子宮底或子宮頂部。
在月經期間，人們認為宮縮從子宮頂部開始，以每分鐘約1次的宮縮速度向宮頸移動，從而幫助排出子宮內膜。然而，在月經週期的剩餘時間內，不僅宮縮方向相反，而且宮縮速度更快，大約每分鐘3次。這種宮縮速度與精子的遊動能力相結合，可使男性一生中會不斷產生精子，而女性的卵子數量是有限的，大約有100萬個，但到了青春期就會減少到大約30萬個。在每個月經週期中，卵子在卵巢中的卵泡裏成熟，然後從卵泡中迸發出來，與包裹着卵子的一團細胞一起排出體外。
精子在不到20分鐘的時間內到達輸卵管——考慮到輸卵管的微觀尺寸，這段時間短到令人難以置信。一旦精子到達輸卵管，就很難確切地知道輸卵管內發生了什麼，因為它們的結構如迷宮般複雜。但人們普遍認為精子可以在特殊的“隱窩”中留存數天，甚至有人認為精子是以某種方式分批釋放的。實際上，女性生殖系統控制着向卵子前進的精子數量。這可能是有原因的：精子數量多的男性可能增加兩個精子同時使一個卵子受精的風險，儘管這種情況極為罕見。如果發生這種情況，胚胎將包含69條染色體，而不是46條；這樣會導致流產或出生後早逝。這些隱窩可能是降低這種情況發生概率的一種方法，儘管考慮到實驗驗證的挑戰性，目前我們還不清楚真實情況是否如此。
我們現在知道的是，在一次射精的數百萬個精子中，可能只有一個會進入卵子。這個成功概率類似於中彩票，但回報是無法估量的——生命。然而，我們仍然需要大量研究來充分了解精子如何到達卵子的精確微觀細節。無論未來出現什麼驚喜，有一件事將永不改變：
生命始於低雷諾數。
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