適當促衰防治流感！肺中暗藏500倍抗炎因子，甲流自救全靠免疫細胞衰老？_風聞

每年的這段時間，甲流就像是按時打卡一樣準時出現，每次年初來到上海，派派總不免的要“發熱”一段時間。這不，就在今天又因為嗓子疼得半夜爬起來找藥吃的時候，派派就在想……到底有沒有什麼一勞永逸，徹底緩解身體流感症狀的方法？

拖着難受的身體，派派打開手機開始搜索資料，這一翻可不得了，在Cell正刊上居然發現了一篇和派派想法神同步的研究？來自哈佛醫學院羅鴻博教授最新研究發現：中性粒細胞能產生一種新型的外囊泡來通過補體激活方式，抑制流感引發的炎症，但代價是……衰老？

中性粒細胞是免疫系統的重要細胞[2]，肩負着噬病原體、釋放抗菌物質、抵抗感染等重任，然而隨着時間流逝，負責免疫清除的它們也不可避免的成為“衰老大軍”中的一員，出現免疫功能下降[3]、釋放促炎因子引發“炎症衰老”[4]、促進腫瘤生長[5]以及延緩組織修復[6]等老大難問題。

除了以上對身體造成以免疫減退和炎症為促衰主力軍的影響外，研究人員還發現，在中性粒細胞衰老的過程中，它們表面的細胞膜會形成突起，逐漸形成直徑1~2微米的，具有脂質雙層結構的泡泡，最終從表面脱落，形成較高穩定性的小小囊泡（LAND-Vs）。

圖注：LAND-Vs誕生記

與平時我們吹的，一碰就碎的泡泡不同，科學家們觀察到，衰老中性粒細胞“吹”的泡泡，在肺炎患者肺部大量存在，其數量是健康肺部的……500倍？？

圖注：肺炎患者肺部存在大量LAND-Vs

這個驚人的數量把派派嚇了一跳，但仔細一看，這似乎並不是什麼壞事。

根據小鼠的實驗數據，科學家們發現：對其體內注射LAND-Vs後，能顯著減少BALF（支氣管肺泡灌洗液，評估肺炎損傷程度）中中性粒細胞的數量，降低了炎症因子（如IL-1β和IL-6）的水平與細菌負荷，減輕肺組織損傷。

圖注：LAND-Vs處理減輕肺炎小鼠肺部損傷

這泡泡居然還帶抗炎作用！就在科學家們丈二和尚摸不着頭腦的時候，LAND-Vs 表面似乎隱隱也有些“小東西”，正在向熱愛抗衰的友友們悄悄發出信號……

為了搞清這信號究竟是誰，從哪來，科學家們地毯式地分析了LAND-Vs的表面標記與蛋白質組成，發現其表面可謂是“高手雲集”，高度表達CD55、CD47、CD66b等蛋白，且CD55陽性的LAND-Vs佔總LAND-Vs的60.5%。

圖注：LAND-Vs表面蛋白的含量

為啥偏偏是CD55獨佔鰲頭？免疫熒光染色給你答案，觀察了不同“年齡段”中性粒細胞中CD55的表達情況後，科學家們發現與均勻分佈CD55的年輕中性粒細胞不同，衰老中性粒細胞中的CD55，在某些區域高度表達，形成了明顯的聚集現象（也叫極化現象）。

圖注：高度表達的CD55

而且隨着時間推移，高度表達CD55的中性粒細胞的比例則是蹭蹭上漲，非極化細胞的比例逐漸減少。通過特定的通路抑制劑處理，科學家們還發現了一個驚人的事實：LAND-Vs幾乎完全是由CD55……搭建起來的！所以CD55才是衰老中性粒細胞生成LAND-Vs的關鍵？

大膽設問小心求證，科學家們針對LAND-Vs形成過程的關鍵區域與環節（包括脂筏（細胞膜上富含膽固醇和有序脂質的區域，負責信號傳導與物質運輸）和RhoA信號通路等）下手，使用膽固醇、Rho激酶抑制劑，發現極化CD55細胞的比例顯著降低，且LAND-Vs的數量也明顯減少。

圖注：抑制劑處理後，LAND-Vs形成數量明顯減少

綜合以上實驗結果，科學家們也發現了LAND-Vs形成的真正原因：中性粒細胞在衰老過程中，CD55蛋白在細胞膜上的脂筏地帶積攢能量，同時激活RhoA信號通路重組細胞骨架，助力CD55富集區域出芽生長。最終，這些區域通過胞吐作用從細胞膜上脱落，形成LAND-Vs。

太複雜了……不如直接來看簡單刺激的：使用CD55抑制劑處理LAND-Vs後，LAND-Vs的抗炎效果大幅縮水！原來LAND-Vs的抗炎作用，背後CD55才是“操盤手”？

圖注：抑制CD55後，LAND-Vs抗炎效果被削弱

現象背後一定伴有機制，這裏過於生澀，派派儘量挑重點一次性給大家講明白。

先説免疫系統的重要組成部分—補體系統，它由超過30種的血漿蛋白組成，其最主要的功能：在其他細胞/病原體上瘋狂打洞直到它們死亡。

圖注：如此豐富的補體蛋白家族！

它的實現主要通過三條主要途徑[7]（經典途徑、替代途徑和甘露糖結合凝集素途徑），不過雖説途徑不同，其最終都會匯聚到一點：C3（該途徑核心蛋白）的激活上。

被激活的C3會被切割成C3a（募集免疫細胞，激活炎症反應）和C3b（尋找特定的細菌、真菌、病毒）兩個片段（這個要劃重點）。

圖注：看完派派直接昏古去

C3b 是補體系統中的關鍵中間產物，找到病原體後，它就會改變形狀，與補體系統的其他成分結合，形成C3轉化酶，進一步切割更多的C3分子，放大補體系統的激活信號（像是數十萬只蒼蠅趴在細菌表面），所以一旦不加以節制，就會促進炎症反應的激活。

圖注：C3b結合其他的補體變成C3轉化酶

與通過吞噬作用來直接攻擊病原體，易引發過度炎症的中性粒不同的是，凝聚了大量CD55的囊泡能直接結合補體系統中的C3b，抑制C3轉化酶的活性，直接阻斷補體C3的活化，從而減少炎症介質C3a和C5a的生成，減輕炎症細胞的聚集和組織損傷，更安全的發揮抗炎作用。

通過對BALF中的蛋白定量分析，科學家們發現LAND-Vs處理顯著降低肺炎小鼠中C3b複合物的活性，同時還降低了包括C3a、中性粒細胞數量、IL-1β和IL-6等一眾與炎症有關的蛋白、炎症因子水平，緩解了肺組織的損傷。

圖注：LAND-Vs能緩解小鼠炎症的深層原因

中性粒抗炎→老了繼續釋放LAND-Vs抗炎，看似“物盡其用”，但相對於我們身體來説，LAND-Vs作為一種囊泡，豈不是難逃被其他細胞吞噬的命運？

但時間序列實驗的結果卻啪啪打臉，在BALF中，中性粒細胞數量以及C3b複合物表達量均在感染後6小時達到峯值，隨後逐漸下降。而LAND-Vs數量卻反其道而行，在感染後6小時後開始增加，並在48小時達到峯值。

圖注：LAND-Vs可以通過CD47避免被巨噬細胞吞噬

眼尖的科學家們也發現一絲端倪，之前來自LAND-Vs表面的信號……除了CD55，好像還另有它“蛋白”？

通過研究他們發現，這是另一個同樣附着在LAND-Vs表面，呈現高表達趨勢的蛋白—CD47。

與專職抗炎的CD55不同，CD47的專職工作是：隱蔽。在腫瘤中，它就能通過與巨噬細胞上的信號調節蛋白（如SIRPα）結合，發出“不要吃我”信號，避免被巨噬細胞吞噬[8]。

但LAND-Vs只是個小小囊泡，難道也有同樣機制？在阻斷“不要吃我”信號（如CD24、CD31、CD47）後，不僅巨噬細胞對LAND-Vs的吞噬作用迴歸，BALF中LAND-Vs的數量明顯減少，同時補體系統活性增加，炎症指標（如細胞因子水平、肺損傷評分）也開始惡化，實錘CD47在持久方面的作用。

圖注：抑制CD47後BALF炎症指標開始惡化

講到這，相信大家應該也睡得挺安詳了（bushi），但是該打起精神了！總結全文時間到：其實對於衰老中性粒細胞還能繼續發揮抗炎功效，歸根結底，還是其中的CD55以及CD47等一眾蛋白。

前者發揮了其形成囊泡與通過抑制補體機制抗炎兩大重任，而後者則通過表達“不要吃我”信號來逃避免疫清除，確保LAND-Vs在體內能存活更長時間，從而在炎症消退階段繼續發揮其抗炎作用。

圖注：本文機制總覽

時光派點評

這次，關於LAND-Vs的發現，也讓派派重新審視起衰老的意義。衰老細胞中可能也藴藏着許多尚未發掘的寶庫，就按這次對LAND-Vs的研究來看，治癒流感引起的炎症，還要靠衰老的中性粒細胞幫忙。或許有關健康衰老的未來，還得換換思路，所謂衰老，也並不全是壞處？

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[本文的名稱是《Neutrophil-derived vesicles control complement activation to facilitate inflammation resolution》，發表於《Cell》期刊，通訊作者是哈佛大學醫學院羅鴻博教授、中國醫學科學院血液病醫院馮四洲教授。第一作者是Alan Y. Hsu。本研究資助來源：美國國立衞生研究院（1R01AI142642、1R01AI1 45274、1R01A I141386、R01HL092020、P01HL158688）、NIH訓練獎學金（T32HL066987）、Cotran Gimbrone研究獎、中國醫學科學院創新基金 (grant number 2021-I2M-1-017)、中國國家自然科學基金 (82470208)、NIGMS 獎項 R35GM142683。]