多肽藥物應用前景分析_風聞

多肽通常是指10-100個氨基酸通過肽鍵鏈接而成的化合物，從發現至今已有超過百年的歷史，作為藥物應用也已超過70年。多肽是生物體內天然存在的生物活性物質，迄今在生物體內發現的已有上萬種，作為激素、神經遞質、細胞生長因子等信號分子參與體內眾多生理功能，作為體內多肽不足的替代物。

多肽藥物包含用於疾病預防、診斷和治療的多肽或其修飾物，根據功能可以分為多肽疫苗、抗腫瘤多肽、抗病毒多肽、多肽導向藥物、細胞因子模擬肽、抗菌性活性肽、診斷用多肽等，主要用於哮喘、過敏、肝炎、艾滋病、腫瘤、糖尿病等疾病的治療。

1、 多肽藥物發展歷程：

多肽藥物發展歷史，從首個化學合成的多肽藥物到Bruce Merrifield 1963 年發 明瞭固相肽合成 (SPPS)， 1980 年代重組技術的出現使清潔生產更大的肽成為可 能。隨後通過與脂質、較大的蛋白質和聚乙二醇結合來增加肽的分子量的策略有助 於克服腎臟清除和增加血漿循環時間的問題。合成技術、純化技術，遞送技術的發 展正是多肽藥物領域得以發展的關鍵基本點。

（1） 肽治療領域始於 1922 年，胰島素首次用於醫療用途——從動物胰腺中提取 ——徹底改變了1型糖尿病的治療方法。

（2） 1962年後合成多肽類激素進入臨牀，合成產生的肽類激素，即催產素和加壓 素進入臨牀。 Ciba 的 Robert Schwyzer 和 Sandoz 的 Charles Huguenin 等企業了該領域，並增加了人們對肽作為治療劑的商業興趣。當 時的痛點在於液相合成需要數月至數年的工作才能完成多肽的短鏈合成。

（3） 1963 年發明固相多肽合成 (SPPS)的出現結合純化技術的發展以及高效液相色譜等方法，改變了多肽藥物行業。 很快，多肽藥物作為關鍵生物介質的 重要性及其顯著效力、選擇性和低毒性被認可。 與此同時，也認識到了它們 的侷限性，包括口服生物利用度低、血漿穩定性低和循環時間短。這些發展 發生在小分子藥物的黃金時代（1970至1980年代），當時每年批准約 20 種 口服新藥是常態。 同時當時行業缺少大規模多肽的生產能力、因此只有在 低劑量下有效的肽激素激動劑才具有商業可行性。

（4） 1980s-2010年，使用重組技術生產的人胰島素（1982年獲得批准）以及合成促性腺激素釋放激素亮丙瑞林和戈舍瑞林（分別於1985年和1989年獲得批 準）的商業成功證實了多肽藥物市場的可行性以及藥物輸送的技術以及合成 技術方面的研究。1977年研究者首次使用基因重組的方法在大腸桿菌中表達 出了生產激素抑制素，實現了生物法合成多肽的首次實驗室層面的成功。真 正使生物法與化學法成為並列的多肽合成方法的是1982年禮來和基因泰克使用生物法合成的人源胰島素成為了第一種使用生物法合成並獲批的多肽藥物。此後胰島素及其經過化學修飾的類似物成為了多肽藥物中最重要的種類。

2、 多肽藥物的作用特點：

多肽藥物與化藥、蛋白藥物相比，由於分子量介於兩者之間，兼具了兩者的一些特性，既具有小分子化藥穩定性較好、純度高、質量可控的特點，又具有蛋白藥特異性強、生物活性高等特點。但由於工藝複雜、難度較大，因此成本較高。

多肽藥物給藥途徑單一、不能口服。一方面，由於多肽藥物受多肽酶的影響，易被降解、半衰期較短、穩定性較低；另一方面，由於多肽藥物難以穿過腸粘膜，所以給藥途徑主要是通過靜脈注射或滴注等方式。

3、 多肽藥物市場分析：

近些年，多肽藥物作為國內外生物醫藥創新研發的重點領域，一直保持良好的發展前景。多肽藥物在全球生物醫藥市場中佔比較小，但發展迅速，根據Cortellis統計數據顯示，截至2019年5月，全球多肽合成藥物大概有1153種。

根據弗若斯特沙利文的預測，全球醫藥市場規模由2016年的11530億美元增至2020年的12988億美元，複合年增長率為3.0%，並預計於2025年將達到17114億美元，複合年增長率為5.7%。其中，肽類藥物市場預計於2025年進一步增加332億美元至960億美元，2020年至2025年的複合年增長率為8.8%。特別注意的是，儘管以目前的銷售收入計，肽類藥物市場僅佔全球藥物市場總量的一小部分，但肽是增長第二快的藥物類別，且預計其市場規模於2030年將達到1419億美元。

我國多肽藥物起步較晚，市場較小，但增速遠大於全球，我國上市多肽藥物約40種，其中有過半的品種實現了國產化，但進口產品仍佔據主要市場。中國的肽類藥物市場於2020年僅佔全球肽類藥物市場的13.6%，但已經以持續高於美國及歐洲市場的速度增長。預計中國的肽類藥物市場由2020年的85億美元增至2025年的182億美元，複合年增長率為16.3%，並進一步增至2030年的328億美元，2025年至2030年的複合年增長率為12.5%。

4、 多肽藥物發展趨勢：

1）**通過多種方式增強多肽藥物的穩定性。**多肽藥物的穩定性是制約其發展的一個重要因素，為了增強多肽結構的穩定性，科研人員致力於通過對多肽結構進行改造和增加屏障，來實現穩定性的優化。對多肽進行改造是將多肽改造成環型，修飾氨基酸骨架，插入非天然氨基酸，替換個別氨基酸，偶聯聚乙二醇、脂質和蛋白質等結構，延長蛋白的半衰期，來增加多肽的穩定性，減少多肽藥物的注射頻率。

**2）優化多肽藥物遞送系統。**口服給藥系統：將多肽藥物與促滲透劑等結合，增加腸粘膜的通透性，使多肽藥物可以快速通過腸粘膜，被吸收進入血液，實現口服多肽藥物的應用，但整體而言，口服效果要低於注射效果。2019年諾和諾德口服索馬魯肽獲批上市，作為唯一的GLP-1類口服藥物，對市場形成了衝擊，但據臨牀數據顯示，生物利用率僅有1%左右，且在服用時會受多種限制。儘管如此，隨着研究的不斷突破，口服多肽藥物依舊是重要的研發方向。

3）**注射給藥系統：**主要是應用高分子物質對多肽進行包裹，阻隔多肽與蛋白酶之間的接觸，對多肽起到保護作用，除了現在已開始應用的注射用微球，還有研究將多肽包埋於脂質體，通過靜脈注射起到緩釋效果。

4）多肽偶聯藥物（PDC）、核素偶聯藥物（RDC）和多肽-寡核苷酸偶聯藥物等。狹義而言，多肽偶聯藥物是利用具有靶向性的多肽與小分子藥物偶聯以開發靶向藥物（主要為腫瘤靶向藥）；核素偶聯藥物中與靶向性多肽 偶聯的是用於標記或殺傷腫瘤的放射性核素；多肽-寡核苷酸偶聯藥物中與靶向性多 肽偶聯的是用於調控細胞基因表達的寡核苷酸，包括反義寡核苷酸、小干擾RNA等。