雙層片研發面臨的挑戰_風聞

雙層片的特點和優勢有利於克服單層片的缺點，但它們的配方和製備工藝比傳統的單層片更復雜，面臨諸多挑戰，需要藥物研發工作者付出更多努力，找到解決方案。山東大學淄博生物醫藥研究院專注緩控釋製劑和複雜製劑的立項與開發技術服務，目前團隊已完成多個雙層片劑的開發和申報，具有雙層片處方工藝開發及產業化經驗。

本文參考國外綜述文獻《The Challenges of Producing Bilayer Tablet: A Review》，梳理了雙層片開發中面臨的挑戰及解決思路。雙層片開發中可能面臨的挑戰包括硬度不足、層序、層重比例、相鄰層的彈性不匹配、第一層的壓實力和層間的交叉污染等。如果這些因素不能得到適當控制，將對雙層壓縮壓力、機械強度和各層重量控制等質量特性產生不利影響。因此，必須謹慎設計產品處方和工藝，以確保其穩健性。

●物料特性

API和輔料的物理化學特性對雙層片製備至關重要。物料特性如塑性、脆性和粘彈性對壓縮過程有顯著影響。配方中的每一層都必須具有足夠的體積壓縮能力和形成機械強度高、凝聚力強的固體的能力。在雙層片壓片過程中，優化顆粒的粒度分佈、流動性和可壓性非常重要，以確保對每一層重量的精確控制。壓片時，避免兩層間的交叉污染可通過選擇粒度較粗的粉末來減少機器周圍的混合波動。

●劑量均勻性

劑量均勻性是片劑的重要質量屬性，提高雙層片劑的劑量均勻性可以從以下層面入手。工藝層面，通過粉碎、篩分等工藝使原料粒度均勻；優化混合時間，確保原輔料混合均勻；選擇粒徑和密度相近的輔料，減少分層風險；調整壓片機速度，避免填料過快導致分層不均。設備層面，定期維護、校準壓片機，確保壓力、速度等參數準確。

●層間結合力控制

從設備的角度來看，粘合問題可以通過在第一層施加輕微的壓緊力來解決，而從配方的角度，所有輔料和原料藥的內在特徵（晶型、振實密度、粒度分佈等）應該從一開始就考慮在內。為第一層選擇最佳輔料很重要，因為這樣才能確保壓實後的表面具有足夠的孔隙率，從而使第二層具有足夠的粘附力。

如使用合適的粘合劑，如HPMC、PVP等，增強層間物料的結合力；適當增加壓力，但要避免過高導致硬度不均；在正式壓片前進行預壓，增強層間結合；使用適合雙層片劑的壓片機，確保壓力均勻；優化模具形狀設計，減少層間分離。

●潤滑劑

對於雙層物料來説，為了實現兩層之間更大的相互作用和強度，低潤滑劑水平是必要的。作為產品開發過程的一部分，必須確定避免第一層粘附和粘連所需的潤滑劑量。在壓片過程中，顆粒與模孔和衝頭接觸時，顆粒中的潤滑劑在整個物料中擴散，或“塗覆”在顆粒表面，提供潤滑並減少摩擦。潤滑還可以減少顆粒間的粘附，這會影響包括片劑斷裂力和溶解度在內的關鍵質量參數。因此，通過將其添加到模孔和衝頭而不是顆粒中來研究潤滑劑對片劑關鍵質量特性的影響。這種方式被稱為外部潤滑，即在每個壓縮週期中將潤滑劑噴灑在模孔和衝頭上，而不是添加到物料中，已被證明可以提高40%的壓碎強度，而不會延長片劑崩解時間。使用掃描電子顯微鏡證實了片劑表面存在硬脂酸鎂塗層。

●壓片壓力

根據Li等人的研究，雙層生產過程中最關鍵的參數是作用於第一層的壓力的評估，這影響兩層之間的界面強度和粘附力，從而影響片劑層之間的機械吸引力。因此，如果雙層藥物的第一層更具彈性，由此產生的整個系統的應力和張力將降低雙層片強度，可能會導致雙層片界面處兩層之間的鍵合斷裂，直接影響層的粘附。第一層的壓力（通常在2-18KN範圍內）的作用是壓實粉末/顆粒物質，以減少體積，平滑第一層表面，併為沉積第二層創造空間。一般來説，較高的壓力傾向於增加拉伸強度並減少表面粗糙度。平滑第一層的表面可能會通過限制相鄰層之間的分子間粘附來增加分層。只有當第一層在低壓力下壓縮時，才能獲得適當的鍵合，以便在片劑最終壓縮時該層仍能與第二層相互作用。如果第一層被高壓力壓縮，鍵合將受到嚴重限制。

●層比和層序

設計雙層片時兩層的重量並不總是相同的，它們的重量比會有顯著差異。研究表明，在大多數情況下，第一層和第二層之間的比率可能是1:1、1:2，甚至在極少數情況下為1:3。

●環境條件

在雙層片的配方中應考慮環境條件，温度和濕度（水分）等環境條件對雙層片的緊實度有顯著影響。由吸濕性材料製成的雙層片會根據周圍空氣的相對濕度吸收/解吸水分到/出其孔隙結構中。此外，如果處方由澱粉、微晶纖維素、交聯聚維酮、羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲澱粉鈉和膠體二氧化硅等組成，水分可以滲透到顆粒中。當顆粒吸收水分時會發生層膨脹。任何層尺寸的變化都會削弱層之間的接觸，可能導致隨時間依賴的分層。建議對材料進行預處理，以確保它們與製造區域空氣中的水分含量達到平衡，並將素片包裝在密封、防潮的泡罩中。

雙層片在儲存過程中的物理穩定性，也是產品開發過程中需要考慮的一個重要因素。對由塑料/脆性、脆性/塑料和脆性/脆性製成的雙層片劑的強度進行了比較。在第一層使用MCC/第二層使用乳糖，以及第一層使用乳糖/第二層使用MCC製成的雙層片，其片劑界面強度隨着濕度的增加和儲存時間的延長而降低，而那些使用乳糖/乳糖製成的片劑由於在儲存過程中形成了固體橋，其片劑強度有所增加。

●層重控制

為了確保雙層片中活性藥物成分的含量均勻性，物料應具有良好的流動性。不同供應商的雙層片壓片機都有其重量控制機制。現有的商業壓片機提供了監測第一層重量和第二層雙層重量的選項。

●雙層片壓片機

對於從事雙層片開發的工作者來説，市面上有多種雙層壓片機可供選擇，包括Kilian、Oystar Manesty、Hata、Korsch、Courtoy、Fette、Kilian和Piccola。大多數雙層壓片機都配備了控制系統，可以自動評估壓片機上的壓力和衝頭位移。在壓片機設計和配件方面的進步使得壓片機可以根據產品需求定製功能（初始層採樣、密封進料器、預壓縮輥、層應變計靈敏度和上衝最大穿透深度）。預壓力、衝頭速度、壓即時間、停留時間和鬆弛都是需要考慮的因素。因此，壓片機在雙層片的生產中至關重要。

●雙層片特性

雙層片的特性評估在早期製劑開發階段至關重要。評估內容包括顆粒粒度分佈、響應角度、顯微鏡觀察、密度、可壓縮性和吸濕能力等。通過對這些特性的分析，可以有效地識別問題並優化製劑，從而確保每一批次的產品一致性，並幫助開發出合適的生產工藝。雙層片的分析、方法開發、驗證和質量控制比單層片更復雜，因此也是一個更耗時的過程。

結論：雙層片是一種廣受關注的新型製劑，具有雙層結構，可通過聯合用藥或調整釋藥速率來增強藥效、減輕藥物不良反應、提高患者依從性。通過對生產過程的精細控制和對各種參數的優化，能夠實現理想的藥物釋放特性。隨着製造技術的進步，雙層片的製備不斷取得新的突破，未來仍需克服一些技術挑戰，以確保其質量穩定性。

參考文獻：《The Challenges of Producing Bilayer Tablet: A Review》，Journal of Drug Delivery & Therapeutics. 2021; 11(4-S):171-175