五歲娃比一歲娃更年輕？哈佛教授揭秘生命最年輕時刻，人體器官竟也有“快慢檔”_風聞

編者按

前不久，派派重温了經典影片《本傑明·巴頓奇事》，片中的主人公一出生就帶着皺紋、滿頭白髮，像個“老人嬰兒”。隨着時間流逝，他的身體開始反其道而行，逐漸返老還童，電影的特效使本傑明的逆老化過程顯得異常真實。

現在如果告訴你，這種“返老還童”的特異功能可能真實存在，而且每個人都會經歷，你敢相信嗎？

Vadim Gladyshev教授是哈佛大學布萊根婦女醫院首席研究員，氧化還原領域的先驅人物，衰老生物標誌物聯盟的核心構建者。他的實驗室發現，小鼠的胚胎髮育期間出現了生理年齡逆轉，並且在早期人類發育的體外模型數據也存在同樣的現象。

近期，一則關於“胚胎逆齡實驗”的採訪報道新鮮出爐，美國著名記者Ashlee Vance對Gladyshev教授進行了一場深度訪談，不僅提到了“返老還童事件”，還探討了人體多個“衰老時鐘”的存在，一起來看看Gladyshev教授怎麼説？

本文編譯出處：

https://www.corememory.com/p/when-aging-actually-begins-vadim-gladyshev

Q

您對衰老的理解是什麼？

A

當下的科學家對衰老的理解完全不一樣，研究衰老的方式也五花八門。首先，我們需要搞清楚衰老的本質，因為有時我甚至不知道大家説的衰老到底指什麼。

有些人認為衰老就是死亡幾率增加，有些人認為衰老是一種功能性衰退，另一羣人説：“不，功能是可以改變的，比如鍛鍊就能改善你的肌肉功能”。對我來説，衰老其實是一種“損傷積累”，比如細胞內的DNA、蛋白質和脂質等分子會逐漸積累損傷。

Q

在長壽和衰老領域充滿了爭議和荒誕的説法，是否給您的工作帶來了困難？

A

作為科學家，我們必須保持批判性思維，對新發現保持質疑態度，並且要求實驗必須具備可控性、可重複性和驗證性。這個領域確實充滿了未知，而有些人卻從中牟利，他們兜售產品，誇大研究結果，還有人本身對衰老知之甚少，卻還輕易地寫文章，偽裝成專家。

但鑑於這個領域本身的不穩定性和爭議性，任何觀點都可能被質疑。在這種情況下，我們確實需要更多元化的觀點，而不應輕易壓制新想法——哪怕這意味着可能會出現誇大其詞的情況。

目前這個領域有像Bryan Johnson這樣缺乏科學性的生物極客，也有一些過於挑剔的科學家，雖然我並不同意他們的觀點，但不可否認，他們都為這個領域帶來了必要的多樣性。

圖注：Vadim Gladyshev教授與SENS研究基金會的Aubrey de Grey教授曾經就“損傷修復理論”展開過一場辯論

Q

您的學生Alex Trapp曾提到，受精卵最初並不是“零歲”狀態，而是從父母身上繼承了一些“衰老包袱”。那麼，關於人類胚胎在子宮內第3週會重新變得年輕的想法，到底是怎麼來的呢？

A

首先，我們要區分兩種細胞：生殖細胞（精子和卵子）和體細胞（構成生物體的非生殖細胞）。19世紀末，德國科學家August Weismann提出了一個觀點：生殖細胞是“永生”的，而體細胞會衰老。他認為，生殖細胞不能衰老，否則下一代出生時就會繼承父母的衰老狀態，變得更老。

但我們的邏輯是，生殖細胞其實也會衰老，因為它們也是活細胞，必然會積累損傷。雖然有些損傷可以被清除，但總體來説，這些損傷還是會積累，所以生殖細胞也會“變老”。

圖注：在胚胎髮育過程中，端粒先延長再縮短，生理年齡呈U形變化，先下降後上升[1]

後來我們的試驗結果也證實了這一猜想，我們將衰老時鐘應用於小鼠的早期胚胎，觀察到當卵子和精子結合形成受精卵時，受精卵的“年齡”最初很低，但略高於零，然後逐漸下降，這説明受精卵形成後，會先有一個“復原過程”，把之前積累的一些“老化痕跡”清除掉，這個過程發生在小鼠胚胎髮育的第6~8天左右。

**對於人類來説，這個時間點相當於生命的第三週，這也是人類生命中生物年齡最低的時刻。**在此之前，胚胎階段更像是一個準備階段，細胞會經歷損傷清除、生長發育、端粒延長、表觀基因組被重塑的過程，一旦這個過程完成，有機體的衰老就正式開始了。

不過，這種方法也有一個侷限性：我們用的衰老時鐘是基於成年期的數據訓練出來的，嚴格來説，我們不能100%確定這些時鐘是否適用於胚胎期。所以，這仍然是一個模型，目前還尚未有定論，但很多實驗結果都指向了這一結論。

Q

你們在老鼠身上做過測試，有在人類身上做過嗎？

A

這就有點困難了，因為我們不能隨意在人類身上做實驗。有一個所謂的“14天規則”，規定我們只能對14天以內的胚胎進行研究，之後的實驗就要被禁止了。而人類的這個最低生物年齡階段，剛好是在第三週，正是不允許試驗的時期。

不過兩年前就有政策説要把人類胚胎研究的審批權下放到地方委員會，但到現在我也沒看到任何相關研究開展。我覺得這挺危險的，因為社會還沒準備好接受人類胚胎實驗。

Q

沒有試驗，您怎麼確定人類的最低生物年齡是在第三週？

A

因為小鼠的發育階段和人類的特定階段是對應的，小鼠胚胎髮育到第7到第8天時，相當於人類胚胎的第三週。我們也有關於早期人類發育的體外模型數據，確實觀察到了生物年齡下降的現象。

不僅僅是衰老，對我來説，更重要的是有機體生命也是從那一刻開始的。

這一點大家看法各異，有些人認為有機體生命是在受孕的那一刻開始，還有些人覺得可能是在第一次心跳、第一次神經元活動，或者孩子出生的時候。

圖注：人體的胚胎髮育過程

Q

現在學術界有很多量化衰老的工具，您認為衰老時鐘的準確度如何？

A

有些時鐘是通過預測未來死亡率來衡量的，還有些是通過衡量功能衰退或衰老速度來設計的，我認為只要衰老時鐘設計得當，就可以量化生物年齡。我有時會問那些認為衰老就是死亡風險增加的人：“一歲的孩子和五歲的孩子，誰更老？”他們肯定會説：“五歲的孩子更老。”

但從他們對衰老的定義來看，這其實説不通。因為五歲的孩子死亡風險更低，患癌症、糖尿病、心臟病等各種慢性病的風險也更低，身體機能也更好，這樣看來，五歲的孩子反而應該更“年輕”。

反過來，如果我們從身體損傷的積累、生活中負面因素的累積來理解衰老的話，那五歲的孩子顯然比一歲的孩子更老。這就説明，死亡率其實並不是衡量衰老的最好指標。

圖源：DunedinPoAm時鐘對面部衰老的預測[2]

Q

説到量化衰老，具體量化的是什麼？

A

其實，衰老時鐘是一個很複雜的體系，它既涵蓋了衰老本身，也包含了其他各種因素，很難把它們完全拆分開來。想想看，從20歲到老年的這段時間，一切都在變化：死亡率在增加，身體功能在下降，損傷也越積越多，但關鍵在於，生物體不僅僅是被動地變老，它還會主動出擊。

比如，身體在積累損傷的同時，也會激活一套保護機制，而這些保護機制本身也有年齡的痕跡。所以，當我們試圖找出生物標誌物來量化衰老時，這些保護機制也會被算進去。

還有一個棘手的問題是，衰老在生物體內是不同步的，不同的細胞、器官衰老速度都不一樣。當我們用一個通用的時鐘去量化衰老時，很難捕捉到這種差異，尤其是在人類身上，因為大多數樣本只能從血液中獲取。

圖注：人體全身系統中可能存在多個“時鐘”[3]

Q

目前有關於量化不同器官的最新研究嗎？

A

前段時間，斯坦福大學的Tony Wyss-Coray教授做了一項研究，量化了不同器官的衰老情況。

我們都知道，血漿中的蛋白質來自身體的各個部位，比如肝臟、大腦、腎臟等。Tony的想法是，通過這些蛋白質的來源來構建衰老的生物標誌物，雖然他沒有直接稱它們為“時鐘”，但本質上是通過這些蛋白質來評估特定器官的衰老程度。

Tony發現，不同人的器官衰老速度是不一樣的，有些人肝臟衰老得更快，有些人是大腦，還有些人是腎臟，我覺得這一發現非常有意思。

圖注：根據英國生物庫中的血漿蛋白質組學數據估計器官特異性生物年齡[4]

Q

您最近也發表了一項不同器官衰老的研究，是基於相同的人類數據集嗎？

A

是的，我們的實驗也是基於英國生物銀行的數據集，但數據集更大，表型數據也更精準，涵蓋了超過53000名參與者，其中大約10%的人已經去世，所以我們能夠用這些數據來訓練針對特定器官的“死亡時鐘”，並將它們與疾病、職業、飲食、藥物等因素聯繫起來，結果非常有趣。

比如，痴呆症患者的大腦顯示出加速衰老的跡象，但他們的其他器官，比如肝臟、動脈或腎臟，看起來反而更“年輕”。再比如，慢性阻塞性肺病患者的肺部顯示出加速衰老的跡象，但其他器官並沒有這種變化。

還有心臟病、腎臟病、糖尿病等疾病，這些疾病往往和多個器官的加速衰老有關。比如，一個患有心臟病的人，可能不僅心臟衰老得更快，其他器官也可能受到影響。

圖注：基於血漿蛋白的器官特異性衰老和死亡模型[5]

此外，我們還發現，飲酒會導致多個器官加速衰老，但動脈卻是個例外，有時動脈甚至可能更“年輕”。

問題的關鍵在於，衰老並不是“齊頭並進”的，我們需要的時鐘，不僅要能捕捉衰老的本質，還要將這種細微差異給精準捕捉出來。現在通過分析血漿，我們能大致摸清幾個主要器官和系統的衰老情況，但還有很多其他器官的衰老狀態，暫時還摸不透。

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參考文獻

[1]Gladyshev, Vadim N.(2021). The Ground Zero of Organismal Life and Aging. Trends in Molecular Medicine, 27(1), 11-19. doi:10.1016/j.molmed.2020.08.012

[2]https://blog.trudiagnostic.com/biological-aging-dunedinpoam/

[3]Nie, Chao et al.(2022).Distinct biological ages of organs and systems identified from a multi-omics study.Cell Reports, 38(10), 110459. doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110459

[4]Hamilton Se-Hwee Oh, ….Tony Wyss-Coray.(2024). Plasma proteomics in the UK Biobank reveals youthful brains and immune systems promote healthspan and longevity. bioRxiv, 597771. doi: https://doi.org/10.1101/2024.06.07.597771

[5]Goeminne, Ludger J.E. et al.(2024). Plasma protein-based organ-specific aging and mortality models unveil diseases as accelerated aging of organismal systems. Cell Metabolism, 37(1), 205 - 222.e6. doi:  10.1016/j.cmet.2024.10.005