Cell：在“中心法則”之外，或存在另一套神秘的生命法則_風聞
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撰文 | 顧舒晨
“我們的身體究竟由什麼組成？”這個問題在生物學領域一直是個永恆的謎題。
“基因決定一切”的説法大家或許並不陌生。基因攜帶着遺傳信息，按照 “中心法則” 指導蛋白質合成。蛋白質作為生命活動的主要執行者，廣泛參與細胞內各類生命活動。正因如此，包含眾多基因的DNA顯得至關重要，彷彿生命的所有奧秘都藴藏在其雙螺旋結構之中。但生命的真相，真的如此簡單嗎？
自DNA雙螺旋結構被發現、第一個蛋白質結構確定以來，科研人員已經能夠從原子層面解釋諸多分子機器的運作機制。但隨着基因組測序技術的成熟，我們逐漸意識到，生命的複雜性遠不止於此。如今，我們已經完成了所有主要模式生物的完整基因組的測序，發現了超過2.5億個基因，並已經確定了20萬個蛋白質的結構。然而，即便在分子層面取得了重大進展，人們依然無法完全理解這些基因和蛋白質是如何協同工作，進而構成生命的最小不可分割單位——細胞。
近期，斯坦福大學的科學家斯蒂芬·R·奎克（Stephen R. Quake）在頂級期刊Cell上發表了一篇文章，提出了一個全新的概念——“細胞法則”（The Cellular Dogma）[1]。這篇文章不僅為人們認識生命提供了新視角，還指明瞭未來生物學研究的重要方向：從細胞中的信息流探索生命的奧秘。
“中心法則”是分子生物學的核心理論之一，由弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在1958年提出。它描述了細胞中的信息流，即遺傳信息在生物體內的傳遞方向，即從DNA到RNA，再到蛋白質。簡單來説，就是DNA通過轉錄生成RNA，RNA再通過翻譯合成蛋白質，而蛋白質則是執行細胞功能的主要分子。
“中心法則”的提出意義非凡，不僅揭示了生命的基本運作機制，也為後續的基因工程、基因組學等領域的突破奠定了基礎。該法則提出之日，正是分子生物學剛剛起步之時，科學家們正試圖理解細胞中單個分子的功能和它們的生成原理。這一法則在當時宛若一盞明燈，照亮了分子生物學的黎明。
不過，隨着科技的進步，尤其是基因組學和單細胞技術的飛速發展，我們逐漸意識到，細胞中的信息流遠比“中心法則”所描述的複雜得多。以逆轉錄病毒（如HIV）為例，它能借助逆轉錄酶將RNA基因組逆轉錄為DNA，並整合到宿主細胞基因組中，這種從RNA到DNA的信息流與 “中心法則” 的方向完全相反[2]。還有一些RNA病毒（如流感病毒、SARS-CoV-2）的RNA基因組可以通過RNA依賴的RNA聚合酶（RdRP）直接複製RNA，而這種信息流完全繞過了DNA[3]。此外，表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾）能在不改變DNA序列的情況下影響基因表達，並且這些修飾有時會在細胞分裂時傳遞給子代細胞[4]。這些現象都充分體現了細胞中信息流的複雜性和多樣性。
受克里克“中心法則”的啓發，奎克在文章中提出了一個大膽的設想：未來的生物學研究也許不僅要關注基因和蛋白質，更要理解細胞中的信息流，他將這一挑戰稱為“細胞法則”。同時，奎克還提出了一系列值得探索的問題，例如基因組如何編碼細胞信息？不同細胞類型是怎樣進化而來的？人工智能能否助力我們理解細胞中的信息？這些問題不僅對基礎生物學研究意義重大，還可能為醫學、合成生物學等領域帶來革命性突破。
基因組的秘密：信息遠不止於DNA
通常，人們會把基因組看作生命的 “説明書”，認為其中詳細記錄了構建和運行生物體的所有指令，這些信息都存儲在DNA的鹼基對中。然而，實際情況並非如此簡單。如今，科研人員已經完成了大量生物的基因組測序，甚至能夠預測蛋白質結構，但仍然無法僅憑基因組序列，直接判斷一個生物體的細胞類型。
早在25年前，大腸桿菌（E. coli）的基因組就已完成測序，但直到現在，人們仍不清楚其大多數基因的調控機制。部分原因在於基因組是帶有表觀遺傳化學修飾的分子，而這些修飾並未在基因組序列中體現。這就好比人們雖然認識了基因的“字母”，卻還沒有掌握它們的 “語言”。
更復雜的是，基因組本身並不是孤立存在的。它被包裝在染色質中，染色質的化學修飾和物理狀態的變化也會影響基因的可及性。基因組包含的DNA序列，除了編碼蛋白質的基因，還有調控基因表達的非編碼區域。DNA如何通過特定的鹼基排列存儲遺傳指令，以及這些指令如何被細胞解讀和執行，都是理解細胞信息流的關鍵。此外，基因組序列只是細胞信息的一部分，細胞中的RNA、蛋白質、代謝物等其他化學物質也傳遞着重要信息。一些非編碼RNA（如miRNA、lncRNA），雖然並不會被翻譯成蛋白質，但也參與基因表達的調控[5]。前面提到的表觀蛋白修飾能夠儲存和傳遞信號，細胞代謝物則能反映細胞狀態，參與細胞功能調節[6]。因此，探究基因組序列編碼的信息量，以及細胞中其他化學物質的信息存儲方式，是極具價值的研究方向。
多細胞生物的奧秘：從單細胞邁向複雜生命
如果説單個細胞的信息流已經足夠複雜，那麼多細胞生物的信息流則更是宛如一場精密的交響樂。當生物體從單個細胞發育為多細胞完整個體時，細胞之間需要密切協作，通過發送和接收信號協調各自行為。雖然科研人員已經瞭解到許多信號分子（如肽、受體、配體等）在細胞通信中發揮着重要作用，但對於這些信號如何協同工作，進而指導單細胞發育成複雜多細胞生物，仍然沒有完全弄清楚。
比如，有的細胞會告訴它的鄰居們：“我要變成心臟細胞了，你們也趕緊變成血管細胞吧！”這種通信依靠蛋白質、激素等特殊分子實現。但目前，人們並不完全清楚這些信號是如何被精準控制的，也不明白細胞為何能在正確的時間和地點做出恰當反應。
目前，科學家們已通過實驗方法創建了單細胞轉錄組圖譜，這些圖譜展示了每個細胞類型中表達的基因的mRNA數量，為我們提供了寶貴的參考，但我們卻發現基因組序列並不能完全預測多細胞生物的細胞類型。神經元、肌肉細胞、上皮細胞等不同類型的細胞，雖擁有相同的基因組，但基因表達模式卻截然不同。不過，雖然基因組序列不能直接預測細胞類型，但它還是為預測提供了基礎。
隨着技術不斷進步，未來或許能通過整合基因調控網絡、表觀遺傳數據和單細胞組學等新技術的信息，僅依據新生物的基因組序列預測其細胞類型。這也引發了一個有趣的設想：如果基因組序列不足以定義細胞類型，那將是一個顛覆性的發現，意味着除了DNA，細胞中的蛋白質、代謝物等，其他分子也可能攜帶關鍵信息。
進化與發育過程中的信息流：多細胞生物的起源與進化
多細胞生物中存在許多不同的細胞類型，細胞類型就像是生物體的“工具箱”，不同的工具（細胞類型）負責不同的任務。比如，肌肉細胞負責運動，神經細胞負責傳遞信號。但令人好奇的是，這些 “工具” 在進化過程中是如何演變的呢？魚類的鰭和人類的手外形差異巨大，它們是否由相似的細胞類型演化而來？彼此之間又存在怎樣的關係？也就是説，細胞類型之間的關係能否揭示生物體從簡單到複雜的進化歷程？趨同進化（不同物種獨立進化出相似結構）是否依賴相同的細胞類型？對這些進化過程中信息流的研究，不僅有助於深入瞭解進化生物學，還可能為合成生物學提供新思路。如果能夠明晰細胞類型的進化關係，或許就能設計出新的細胞類型，甚至創造出全新的生物結構。
更令人驚歎的是，多細胞生物的發育過程具有很強的可塑性。科學家曾將胚胎的一部分移植到另一個胚胎中，生物體依然能夠正常發育。這種抗擾動的穩定性表明，細胞之間的信息流具有高度冗餘性和靈活性。只要胚胎的關鍵信號中心（如胚胎的組織者區域）未被破壞，胚胎通常就能正常發育。深入探究這種信息流的機制，將為人們揭示生命的更多奧秘。
人工智能與細胞信息流：開啓未來希望之門
在人工智能和機器學習蓬勃發展的當下，這些技術在理解細胞信息流方面展現出巨大潛力。隨着技術不斷進步，人們有機會構建模型來捕捉細胞內部和細胞之間的信息流。事實上，人工智能在蛋白質結構預測領域已經取得顯著成果，AlphaFold項目就是很好的例證。未來，類似技術或許能幫助人們理解細胞狀態的變化，甚至設計出新的細胞類型。
藉助人工智能大模型，我們甚至可以將細胞的所有可能轉錄狀態視為一個高維空間，而其中只有一小部分代表了細胞實際可以達到的生物狀態。通過訓練語言模型，有望學習到這些可達到的細胞狀態的“流形”，並利用這些模型設計合成生物學方法，創造出工程細胞狀態。
生命的密碼，依然等待着破解
自19世紀細胞學説建立以來，人類對細胞的探索從未停止。經歷了深入研究基因的“基因世紀”後，如今似乎正迎來聚焦細胞的“細胞世紀”。細胞，不僅是生命的基本單位，也是未來醫療革命的核心。
理解細胞中的信息流，不僅有助於解答生命的基本問題，還可能為醫學、合成生物學等領域帶來突破性進展。未來十年，隨着基因組學、單細胞技術和人工智能持續發展，生物學有望迎來又一次重大革命，而這場革命的關鍵，或許就隱藏在細胞中的信息流裏。
生命的密碼，正等待着人們去破解。
（本文審核專家：瀋陽藥科大學曹家慶副教授）
參考資料
[1] Quake S R （2024）.The cellular dogma. Cell, 187(23):6421-6423.
[2] Temin, H. M., & Mizutani, S. (1970). RNA-dependent DNA polymerase in virions of Rous sarcoma virus. Nature, 226(5252), 1211-1213.
[3] Baltimore, D. (1971). Expression of animal virus genomes. Bacteriological Reviews, 35(3), 235-241.
[4] Allis, C. D., & Jenuwein, T. (2016). The molecular hallmarks of epigenetic control. Nature Reviews Genetics, 17(8), 487-500.
[5] Bartel, D. P. (2004). MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell, 116(2), 281-297.
[6] Fiehn, O. (2002). Metabolomics—the link between genotypes and phenotypes. Plant Molecular Biology, 48(1-2), 155-171.
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