CMI丨 發現腸源性巨噬細胞與心臟驟停後的腸損傷與腦損傷相關聯_風聞

腦損傷是心臟驟停患者死亡和殘疾的主要原因,浸潤性巨噬細胞引發的神經炎症起着關鍵作用。

2025年2月21日,南方醫科大學黃凱濱及潘速躍共同通訊在Cellular & Molecular Immunology 在線發表題為“Gut-derived macrophages link intestinal damage to brain injury after cardiac arrest through TREM1 signaling”的研究論文。該研究試圖闡明心臟驟停/心肺復甦(CA/CPR)後巨噬細胞浸潤大腦的來源及其作用機制。將野生型或光轉化型Cd68-Cre:R26-LSL-KikGR小鼠進行10分鐘CA/心肺復甦術,並評估腸道來源的巨噬細胞向大腦中的遷移。通過轉錄組測序確定巨噬細胞浸潤大腦的關鍵促炎信號,觸發髓樣細胞上表達的受體1(TREM1)。

藥物干預後,進一步評估TREM1對CA/CPR後腦損傷的影響。16S rRNA測序檢測CA/CPR後腸道菌羣失調。通過光轉化實驗,作者發現來源於小腸的巨噬細胞浸潤大腦,並在CA/CPR後引發繼發性腦損傷中起關鍵作用。浸潤性外周巨噬細胞上調TREM1水平,作者通過靶向TREM1的藥物干預進一步揭示了腸道來源的TREM1巨噬細胞在CA/CPR後腦損傷中的關鍵作用。此外,在CA患者中觀察到TREM1+表達上調與不良神經預後密切相關。從機制上講,CA/CPR早期導致腸桿菌大量擴增,通過釋放脂多糖激活巨噬細胞上的Toll樣受體4點燃腸道TREM1信號傳導。該研究揭示了CA/CPR後腸道和大腦之間的基本串擾,並強調了靶向小腸來源巨噬細胞的TREM1+在減輕CA/CPR後腦損傷中的潛力。

心臟驟停(CA)後腦損傷是全球死亡的重要原因。冠狀動脈後腦損傷的病理生理學為冠狀動脈期間腦血流立即停止導致原發性損傷,以及復甦後數小時至數日發生繼發性損傷。過度的神經炎症在CA後的繼發性腦損傷中起着重要作用,導致累積性神經元死亡和不良神經預後。儘管駐留在大腦的小膠質細胞是神經炎症的早期產生者和組織損傷的有效效應物,但持續的炎症狀態與累積性腦損傷一致,表明外周免疫細胞同樣參與其中。已有研究報道,在心臟驟停/心肺復甦(CA/CPR)後,大量外周巨噬細胞浸潤大腦,放大神經炎症並加重腦損傷。然而,這些巨噬細胞的來源及其作用機制仍知之甚少。

小腸儲存許多巨噬細胞,極易發生缺血/再灌注損傷。此外,腸道巨噬細胞不斷得到循環單核細胞的補充,尤其是在炎症或其他條件下。缺血性中風後,腸道巨噬細胞從小腸遷移到大腦,加重腦炎損傷。與由交感神經血管收縮引起的缺血性中風後腸道損傷不同,CA/CPR除激活交感神經輸入外,還可直接導致腸缺血/再灌注(II/R)損傷,甚至延長腸道灌注不足。事實上,CA/CPR模型大鼠和臨牀CA患者都會發生嚴重的小腸損傷,並且與多器官功能障礙和死亡相關。然而,尚不清楚來源於小腸的巨噬細胞是否浸潤大腦及其如何導致CA/CPR後腦損傷。

圖1 CA/CPR會引起快速和嚴重的小腸損傷(摘自Cellular & Molecular Immunology)

該研究旨在研究腸道來源的巨噬細胞在CA/CPR後腦損傷中的作用。使用光轉化小鼠,作者觀察到腸道來源的巨噬細胞在CA/CPR或II/R後遷移到大腦。使用熒光激活細胞分選(FACS)排除了其他外周器官缺血/再灌注對腦損傷的干擾,以識別II/R模型小鼠大腦中浸潤的巨噬細胞。基於轉錄組測序,進一步確定了髓樣細胞上表達的觸發受體1(TREM1),這是一種在浸潤巨噬細胞中上調的促炎分子,是連接腸道和腦損傷的信號分子。阻斷TREM1限制了腸道來源的巨噬細胞向大腦的運輸,並減輕了CA/CPR小鼠的腸道和腦損傷,而增加TREM1表達則具有相反的效果。從機制上講,該研究表明CA/CPR導致腸桿菌的快速擴增,導致脂多糖(LPS)的釋放和Toll樣受體4(TLR4)的不受控激活,從而激活TREM1信號傳導。該研究表明TREM1是治療CA患者的潛在靶點,具有臨牀意義。

參考消息:

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01263-0