“慢代謝=長壽”論崩塌？_風聞

偶爾，我們會羨慕一些物種在長壽方面的天賦異稟，比如北極地松鼠和蝙蝠，以北極地松鼠舉例，它們在野外的平均壽命為8-10年[1]，而它們同屬一科的近親——東部灰松鼠的平均壽命通常僅有6年[2]。

北極地松鼠和東部灰松鼠的一個明顯的區別，就是北極地松鼠會冬眠，而東部灰松鼠不會。

每當話題進展到冬眠時，我們的羨慕往往就會冷卻許多，首先人類不會冬眠，其次，通過冬眠來讓我們的壽命變長似乎並無意義，因為我們想要的是擁有更長的清醒的時間。

而如果我説，我們人類或許也有機會做到“冬眠”，而且還能在“冬眠”中保持清醒呢？最近，麻省理工學院懷特海德研究所的Sinisa Hrvatin教授，攜手錶觀遺傳時鐘之父——Steve Horvath發表的最新研究，或許能為我們帶來啓發[3]。

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這些年來，表觀遺傳時鐘已經越發成為備受認可的衡量生物衰老的強大工具，在此基礎上，學者們發現，動物在冬眠時，會讓表觀遺傳時鐘走得更慢。

然而，冬眠通常是一種長期的、季節性的自然行為，這種行為很難人為控制，對我們而言就很難稱得上具有借鑑意義（你也不想從一個“長壽覺”中醒來後，發現自己養的盆栽全枯萎了吧.jpg）。

因此，另一種與冬眠相似而又略有不同，週期短、可控性高的狀態——蟄伏（torpor）被學者們重視起來。

圖注：蟄伏中的普雷伯草甸跳鼠

學者們具體是怎麼做到的我們不用關心，重點在於，學者們發現小鼠的下丘腦前視前區有一羣特殊的神經元，當這些神經元被激活時，小鼠就會進入一種類似於冬眠的狀態——“蟄伏”，因此它們被稱之為“蟄伏神經元”。

“蟄伏”這種生物學功能本來是由環境觸發的（比如食物不足），但學者們開發了一種化學遺傳方法，可以在小鼠沒有其他環境壓力下，強行激活蟄伏神經元（別看到“化學遺傳方法”就划走啊，後文會介紹一種完全無創，也無需攝入藥物的方法），使得小鼠的體温顯著降低，代謝速率也會減慢，而“蟄伏”期間的小鼠仍可自由活動。

PS：人類也有類似的“蟄伏神經元”，但其具體的功能與小鼠的相比有多大差異還需要進一步確定[4]。

那麼，這種短期的蟄伏也能起到延壽作用嗎？此時，表觀遺傳時鐘之父——Steve Horvath出手了。在歷時9個月的實驗中，他們反覆採集了小鼠的血液，通過DNA甲基化來推算生物學年齡。

結果顯示，那些沒有蟄伏的小鼠，其表觀遺傳年齡在9個月內的增長幅度與實際年齡基本相符。而定期開啓了“蟄伏”的小鼠，9個月後，其生物學年齡只老了6個月：

圖注：橫座標代表小鼠的實際年齡（實驗從小鼠3個月大一直持續到12個月大，共9個月），座標代表小鼠的血液表觀遺傳年齡，灰色為未曾“蟄伏”過的小鼠，藍色為定期“蟄伏”的小鼠

而如果關注單個個體，甚至有一隻定期蟄伏的小鼠，其衰老速度減慢了76%。因此這項研究證明了，週期性地進入蟄伏狀態可以大幅放緩小鼠血液的衰老時鐘，Steve Horvath表示為該結論負責~

（想了解關於這項研究的以及相關研究的更多細節，報名時光派第六屆衰老幹預論壇，你將有機會在論壇現場直接與Steve Horvath教授交流，點擊下方卡片，後台回覆 第六屆 ，進一步瞭解參會詳情）

其實在整個實驗過程中，學者們一直在擔心，因為小鼠“蟄伏”後，體温會從原來的37.9℃降低至30.6℃，耗氧量和活動量都大幅度減少，那麼反覆進入蟄伏狀態是否會給小鼠帶來副作用呢？

所幸，蟄伏組小鼠們每次停止人工誘導的蟄伏後，體温、代謝等指標都會恢復到正常水平，而且在步態、脊柱彎曲、尾巴靈活性等方面，蟄伏組小鼠都要顯著優於對照組，説明對於小鼠來説，這種人為的“蟄伏”是一種可逆、安全的干預手段。

圖注：橫座標為衰弱指數（Frailty Index），0分代表無缺陷，1分代表最嚴重缺陷。結果顯示蟄伏組的小鼠整體表現出更健康、年輕的狀態

然而，在派派看來，以上這些發現，都不是這項研究的關鍵。

當我們確定了“蟄伏確實能延緩表觀遺傳時鐘”之後，下一個問題便是“why？”此時有經驗的讀者已經開始搶答了——代謝慢了唄，基礎代謝率越低，壽命越長，這不常識？？

“代謝決定壽命”論確實是一種頗為流行的觀點，它也符合我們的直覺——若把壽命比作一個長度固定的跑道，我們跑得越快（基礎代謝率越高），抵達終點（壽終）的時間自然就越短。

而這項研究卻對此提出了質疑。

學者們並沒有簡單地將小鼠僅分為未經歷蟄伏的對照組以及週期性蟄伏的實驗組，因為“蟄伏”行為會影響小鼠的體温、基礎代謝率以及食物攝入量，想要進一步搞清楚到底是哪個因素延長了壽命，就需要進一步將這些因素區分：

圖注：灰色：普通室温，無蟄伏干預；黃色：32℃室温，無蟄伏干預；粉色：32℃室温，有蟄伏干預；藍色：普通室温，有蟄伏干預

可以看到，通過強行控制環境温度，經過蟄伏干預的小鼠（上圖粉色組），儘管代謝速率和進食量都顯著下降，但其體温仍舊保持在36℃左右的水準，那麼這樣的小鼠能延壽嗎？答案是並不能：

圖注：縱座標表示歸一化後的DNA甲基化年齡指標，如圖所示，單純地降低代謝率，並不能延長壽命

除此以外，學者還嘗試了在32℃室温下讓小鼠長期限制飲食（沒有蟄伏，體温略降），其表觀遺傳年齡同樣與正常小鼠無區別：

這些對比指向一個結論：只有當體温顯著降低時，“蟄伏”才能減緩表觀遺傳衰老，單純地代謝變慢或者熱量限制都不足以產生延壽效果。

至於為何會出現這種情況，學者們並未再進一步探究，而派派想在這裏進一步猜測：相比起基礎代謝率的降低，體温的降低或許更容易引起細胞週期放緩，這時候，表觀遺傳時鐘也才會隨之真正地放慢。

首先，早在20世紀80年代，就有學者將人類成纖維細胞從37℃轉移到30℃培養，發現在30℃下，細胞的增殖率迅速下降，細胞週期不再推進[5]。從衰老的角度來説，這一變化顯然可以降低DNA損傷的積累。

可如果細胞週期放緩了，基礎代謝率難道不也會一起下降嗎？

這還真不一定，儘管體温降低絕大多數時候都必然伴隨着基礎代謝率的下降，但單看細胞週期的話，有研究表明，進入靜息狀態的人類成纖維細胞仍舊保持着與增殖期相當的代謝通量[6]，表明細胞週期的快慢與整體代謝率並不總是一個綁定關係：

圖注：圖中的箭頭大小表示了靜息期細胞相比於增殖期細胞而言，各種代謝反應（碳代謝）的通量大小，紅色代表靜息期的通量更高，綠色代表增殖期的通量更高

可如果細胞週期停滯了的話，原本用於維持成纖維細胞週期的代謝通量去了哪裏呢？通常來説，這多出來的部分可以用於蛋白質和脂質的不斷分解再合成，以及大量分泌細胞外基質等功能[6]，表明通過將原本用於增殖的能量轉移到自我維護上，從而維持整體的代謝率不變是説得通的。

當然，以上終究也只是派派的猜測，真相是否如此，論文作者可以考慮測一波蟄伏鼠的細胞週期試試？看看體温和基礎代謝率，誰對細胞週期的影響更大，小心求證~

最後，讓我們回收一下前文的伏筆——人類能通過非侵入、不吃藥的方式進入蟄伏嗎？儘管目前還沒有實際案例，但2023年的一項研究給了我們可以謹慎看好的可能性：

我國學者陳紅團隊，發現通過超聲波刺激下丘腦前視前區（POA），可以實現無創、精確、安全地誘導出小鼠的蟄伏狀態，短短幾秒時間，就能讓小鼠的體温從37℃降低至33℃左右[7]。

受到這一成果的激勵，陳紅團隊已經開始着手準備在大型動物身上覆現這一效果，如果成功，那麼有着類似腦區結構結構的人類，或許也可以通過類似手段主動進入蟄伏，以獲得修復機體、延年益壽的好處。