腸溶製劑研發思路及技術難點_風聞

隨着科技的快速發展，藥物的研發熱潮正從滿足臨牀基本需求向改善患者用藥體驗、提升患者生活質量方面發展，具有高效、長效、低劑量、低毒、靶向、便利性等新型藥物製劑已成為企業關注的熱點。腸溶製劑由於具備更高的耐受性、服用便利性，以及減少胃部刺激、改善部分藥物療效、提高藥物安全性等優點，深受醫藥研究企業青睞。

山東大學淄博生物醫藥研究院專注緩控釋製劑和複雜製劑的立項與開發技術服務，目前團隊已完成多個腸溶片的開發如阿司匹林腸溶片、艾普拉唑腸溶片等，具有腸溶片處方工藝開發及產業化經驗。

●腸溶製劑適用藥物

腸溶製劑通過特殊包衣或結構設計，確保藥物在胃中不溶解，進入腸道後才釋放，適用於以下幾種藥物。

（1）對胃酸環境敏感的藥物

原因：胃酸可能破壞藥物結構或降低藥效。例子：抗生素，如紅黴素、青黴素衍生物（在胃酸中易分解）；胰酶（如胰蛋白酶、脂肪酶），胃酸會滅活這些消化酶；某些蛋白質或多肽類藥物（如胰島素類似物，需特殊設計）。

（2）對胃黏膜有刺激性的藥物

原因：減少藥物對胃黏膜的直接刺激，避免引發潰瘍、噁心等不良反應。例子：非甾體抗炎藥（NSAIDs），如阿司匹林、雙氯芬酸鈉；補鐵劑，如硫酸亞鐵（可能引起胃部不適）。

（3）需在腸道局部起效的藥物

原因：藥物直接作用於腸道病變部位或需腸道吸收。例子：腸道抗感染藥，如柳氮磺吡啶（治療潰瘍性結腸炎）；驅蟲藥，如阿苯達唑（作用於腸道寄生蟲）；益生菌，需避開胃酸，確保活菌到達腸道定植。

（4）在腸道吸收更好的藥物

原因：某些藥物在腸道pH環境下更易溶解或吸收。例子：抗真菌藥，如酮康唑（腸道吸收更穩定）

（5）需延遲釋放或靶向結腸的藥物

原因：控制藥物釋放時間或靶向結腸病變。例子：治療夜間哮喘的藥物，如孟魯司特鈉腸溶片（延遲至夜間釋放）；結腸靶向製劑，如美沙拉嗪（治療克羅恩病、潰瘍性結腸炎）。

●腸溶製劑產品

目前上市的腸溶製劑常見劑型包括腸溶片劑、腸溶膠囊、腸溶顆粒等，每種劑型都有其獨特的臨牀優勢和適用場景。

腸溶製劑產品主要集中在質子泵抑制劑類（如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑等），佔比約為35%；其他領域包括心血管疾病一線治療藥物阿司匹林腸溶片、新型抗真菌藥物泊沙康唑腸溶片以及抑鬱市場主力產品度洛西汀腸溶膠囊等。

●腸溶製劑開發技術要點

腸溶製劑作為複雜製劑的一種，具有多層結構，進行仿製藥研發時，需由內而外進行逐級研究，包括處方前研究、片芯/丸芯處方工藝篩選、隔離層包衣研究和腸溶包衣研究，以期獲得與參比製劑質量一致的仿製藥。

腸溶製劑的片芯/丸芯研究與普通製劑一樣，需根據相關技術指導原則（《化學藥物製劑研究基本技術指導原則》、《境外已上市境內未上市化學藥品藥學研究與評價技術要求》等）和法規指南開展相關研究，如研究原料藥相關特性對製劑性能和生產工藝的潛在影響，包括但不限於溶解度、粒度分佈、晶型、水分、穩定性和滲透性等，根據輔料相關特性對製劑性能和生產工藝的影響選擇其種類和用量。

與普通製劑相比，腸溶材料是研究重點和難點。目前常用的腸溶衣材料主要包括聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯（PVAP）、羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP）和丙烯酸樹脂類等。不同的腸溶衣材料具有不同的溶解特性和機械性能，在選擇時需綜合考慮藥物的性質、製劑的要求以及生產工藝的可行性。例如，PVAP抗酸性強，成膜性能好，在pH＞5時快速釋放藥物，操作簡便且成本低，適用於需要快速起效的製劑；HPMCP是水溶性改良材料，適用於水性包衣體系，減少有機溶劑使用，在pH值為5.0-5.8的環境中開始溶解；丙烯酸樹脂（尤其是Eudragit系列）佔據主導地位，通過羧基在不同pH環境中的解離實現靶向釋放，成膜性好、化學穩定、安全性高，廣泛用於片劑、微丸和膠囊的腸溶包衣，Eudragit L30D-55在pH≥5.5溶解，適用於十二指腸靶向；Eudragit L100在pH≥6.0溶解；Eudragit S100在pH≥7.0溶解，適合結腸靶向。

腸溶的製備工藝主要有以下幾種類型。

▶腸溶片，普通包衣鍋包衣代表藥物：泮托拉唑腸溶片、阿司匹林腸溶片、雷貝拉唑鈉腸溶片、雙氯芬酸鈉腸溶片等

採用一般制粒工藝如：濕法制粒、流化牀制粒、幹法制粒後獲得顆粒，或直接採用粉末直壓工藝，採用常規壓片機進行壓片獲得素片，在普通包衣鍋中，採用片劑包衣技術進行包衣，通常在包腸溶衣前需包一層隔離層，以增加藥物穩定性。▶擠出滾圓，流化牀微丸包衣  代表藥物：奧美拉唑腸溶膠囊  腸溶膠囊，一般均為微丸灌裝膠囊，通常採用濕法制軟材（較濕法制粒軟材黏），採用擠出滾圓設備進行滾圓，採用流化牀進行乾燥，乾燥至一定程度後採用流化牀底噴進行包衣，常在包腸溶衣之前需包一層隔離層，增加藥物穩定性。擠出滾圓時擠出原理（籃式擠出或螺桿擠出）、微丸粒徑及圓整度均影響包衣效果，需重點控制。▶丸芯上藥後微丸包衣  代表藥物：艾司奧美拉唑腸溶片、蘭索拉唑腸溶膠囊  採用空白丸芯如蔗糖丸芯，採用原料藥溶液進行流化牀底噴上藥，後再顆粒包衣，一台流化牀即可完成微丸上藥、包衣，但微丸上藥率，包衣均勻度難度較高。▶熱熔擠出  代表藥物：泊沙康唑腸溶片、泊沙康唑腸溶幹混懸劑  採用熱熔擠出設備進行擠出，獲得帶藥物料，採用粉碎整粒設備進行整粒，獲得合適粒徑顆粒之後再進行壓片，包腸溶衣。

●腸溶製劑生物等效性試驗難點

腸溶製劑的釋藥行為受制劑及體內環境等因素影響較大，尤其在餐後生物等效性試驗中，由於進食後生理條件（胃腸道的pH、胃排空和腸蠕動、胰腺碳酸氫鹽和膽汁的分泌等）發生改變，腸溶製劑釋藥行為及藥代動力學特徵變異增大，生物等效性試驗常面臨不等效的風險。下面列舉了腸溶製劑餐後BE試驗中幾點常見問題及解決措施。

▶問題：藥物自身代謝特點以及代謝酶基因的多態性導致的PK參數變異大

措施：對於餐後試驗呈現高變異的藥物，可選擇採用非重複交叉和平行試驗設計，並採用平均生物等效性(ABE)方法進行評價。但由於變異較大，因此需納入較多受試者以滿足試驗的檢驗效能。對於安全性較好、治療窗較寬的高變異藥物，還可採用三週期部分重複或四周期全重複交叉設計。

▶問題：有時會出現個別受試者檢測不到活性成分濃度、檢測活性成分濃度過低、以及血藥濃度達峯時間較其他受試者顯著延後的情況。導致的原因可能包括製劑因素、受試者生理條件改變、採樣點設置不合理等。

措施：在體外溶出曲線測定時，需謹慎對待與參比製劑的差異以及非預期結果；臨牀試驗入排時應關注受試者是否有胃腸道疾病史，如消化性潰瘍、胃食管反流等，並在試驗期間做好受試者的飲食控制，減少週期間受試者胃腸道的生理變化；採樣點的設計不僅要考慮藥物的半衰期，還需充分考慮吸收延遲的可能性。

▶問題：離羣數據的處理

措施：我國2020版藥典《9011藥物製劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》提出，從統計分析中排除一個受試者的決定必須在生物分析之前做出。《生物等效性研究的統計學指導原則》指出，通常不建議剔除離羣值。同時結合EMA指南要求，目前離羣值認定還較難達成共識。在面對離羣數據時，還需首先考慮製劑差異和試驗設計的合理性。

參考文獻：腸溶製劑餐後生物等效性試驗中的考慮，中國臨牀藥理學雜誌，第38卷，第18期，2022年9月（總第368期）