科學家從自家後院挖到“寶”，發了篇Nature_風聞
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撰文 | 李娟
自上世紀90年代以來，一直沒有全新類別的抗生素進入臨牀應用。2025年3月26日，《自然》（Nature）雜誌報道了一項來自加拿大麥克馬斯特大學的研究。研究團隊從土壤中分離出一種能對抗“超級細菌”的全新作用機制的抗生素——Lariocidin（LAR）。
實驗表明，LAR具有廣譜活性、低耐藥性和良好的安全性。“LAR的化學結構完全不同於現有抗生素，其作用靶點位置新穎，不會與其他抗生素產生交叉耐藥性，這意味着它能夠有效殺滅對其他抗生素產生耐藥的‘超級細菌’。”該研究第一作者Manoj Jangra對筆者介紹。
細菌的抗生素耐藥性是全球最大的公共衞生威脅之一。據報道，2021年全球110萬人的死亡與此有關，2050年這一數字可能會增加到190萬人。然而，新型抗生素的發現難度很大，其研發也缺乏支持資金。LAR的發現為解決日益嚴重的耐藥性問題帶來了新希望。
LAR的發現：花園土壤裏的寶藏
Manoj Jangra的研究工作是在加拿大麥克馬斯特大學Gerry Wright研究員的實驗室開展。他們把從世界各地收集的土壤樣本帶回實驗室後，利用瓊脂平板技術分離培養土壤中的細菌。LAR發現自該實驗室技術員家後院花園的普通土壤中，其人住在加拿大漢密爾頓市。
經過約一年的培養——這一時長足以讓生長緩慢的細菌顯現，避免遺漏——他們成功分離出單個細菌菌落。隨後，他們對這些菌落進行篩選，檢測其是否能產生抑制其他致病菌生長的化學物質。
他們測試用的致病菌是一種高耐藥性的鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii），該菌已被世界衞生組織（WHO）列為新抗生素研發的關鍵目標病原體之一。
篩選結果顯示，一種泛菌屬的菌株（Paenibacillus Sp. M2）對鮑曼不動桿菌具有強大的抑制效果。泛菌屬細菌在土壤中很常見，但並非所有菌株都能產生LAR。從該細菌中分離LAR並不容易，主要難點在於該細菌還會產生另一種知名抗生素——粘菌素。粘菌素用於臨牀治療多重耐藥革蘭氏陰性菌引發的重症感染。LAR的特性因此被粘菌素所掩蓋。
“為此，我採用了多種純化策略，成功將這一新型抗生素與已知化合物分離——這個過程就像在嘈雜的音樂派對上識別出單一樂器的旋律。最終，我們鎖定了這個小分子套索肽（lasso peptides）。”Manoj Jangra表示。
之所以被稱為套索肽，是因為LAR的分子結構形似“活結”，就像西部牛仔使用的套索（lasso）一樣，其分子一端形成環狀，另一端像套索繩般穿過該環。這是一種高度穩定的空間結構，不易被降解。有趣的是，其衍生物LAR-B具有套索肽家族首個“雙套索”結構，這種超穩定架構為後續藥物設計提供了新模板。
LAR的作戰策略：全新靶點、雙重殺傷
LAR的殺菌能力具有廣譜特徵。這項最新研究顯示，其對革蘭氏陽性菌、陰性菌甚至結核分枝桿菌均有效。那麼，LAR是如何殺滅耐藥細菌的？
首先，我們需要知道細菌耐藥是如何發生的。簡單來説，細菌生產蛋白質的“工廠”是核糖體，許多抗生素（如四環素、紅黴素）正是通過干擾核糖體來殺菌。然而，細菌可以通過改變核糖體結構，讓抗生素無法與其精準結合；或者產生降解酶，直接破壞抗生素分子。再者，長期濫用抗生素讓細菌不斷進化耐藥性，並通過基因交換迅速傳播。
LAR殺滅耐藥細菌的優勢體現在以下兩點。其一，LAR作用於一個全新靶點。與現有抗生素攻擊蛋白質合成的核糖體常規位點不同，LAR靶向細菌核糖體亞基上一個從未被開發的“盲區”，因此不受常見耐藥機制（如rRNA甲基化、藥物修飾酶）的影響。其二，LAR能對細菌進行雙重殺傷。它既能阻斷細菌蛋白質生產過程，又能誘導遺傳密碼錯譯，即“讓細菌自產毒蛋白而亡”。
“這就像發現了敵人防禦體系的漏洞，LAR的進攻路線是細菌從未遭遇過的。”Manoj Jangra解釋説，“LAR與細菌核糖體的互作方式，能有效規避現有耐藥機制。我們有理由相信，如果它將來進入臨牀，臨牀耐藥風險會很低。”
重大突破，但距臨牀應用還較遠
LAR的發現印證了自然界仍是創新藥物的寶庫。這項新研究發現，多種細菌（如變形菌、芽孢桿菌、放線菌）的基因組均攜帶合成LAR類似物的基因簇，且關鍵結構高度保守，説明這類分子在抗菌防禦中具有重要功能。
值得一提的是，儘管LAR對細菌蛋白質合成具有強效抑制作用，但其對真核細胞蛋白質翻譯的影響極小，這與其低細胞毒性相一致。
到目前為止，研究者只在有限數量的大腿感染小鼠模型進行了測試。它在測試模型中效果極佳，所有接受LAR治療的小鼠都健康活着，而未治療的對照組小鼠則因感染在24-48小時死亡。
“我們目前正在研究LAR及其衍生物的詳細藥理學。”Manoj Jangra對筆者表示，“我們正在從多方面嘗試將LAR推向應用，比如優化其化學結構、提高合成產量等。距離LAR真正投入臨牀還有很長的路要走，我們要探索其劑量和副作用，臨牀前階段和臨牀試驗都很關鍵，可能至少還需要十年時間。”
他們將成立以LAR研究為中心的公司進行後續研發，期待LAR或其衍生物在將來可用於治療由多種細菌病原體引起的各種感染，包括血液、肺部、尿路和皮膚感染。
如何打開天然抗生素髮現之門
抗生素的發現歷程充滿了挑戰與機遇。20世紀40年代，青黴素和鏈黴素的問世開創了醫學新紀元，這兩項成果也分別獲得1945年和1952年的諾貝爾生理或醫學獎。但好景不長，隨着細菌耐藥性的快速進化，這些“神奇藥物”的有效期越來越短。到了60年代，從傳統可培養微生物中發現新抗生素的“黃金時代”逐漸落幕。
目前，臨牀使用的大多數抗生素都源自土壤微生物。這是因為土壤本身就是一個微生物的“戰場”，裏面住着無數的細菌、真菌，它們為了生存都得搶地盤。於是，為了打敗對手，這些微生物就進化出了厲害的“武器”——抗生素，用它來幹掉競爭對手。不同的地方、不同的土壤，住着不同的微生物，每種微生物都可能造出不一樣的抗生素。這種多樣性，讓土壤成了抗生素髮現的“金礦”。
然而，99%的土壤微生物無法在實驗室標準條件下培養，現有抗生素多來自已被反覆篩選的少數微生物類羣，大量潛在資源仍處於“隱身”狀態。新型抗生素LAR的發現告訴我們，只要給土壤微生物足夠的“耐心”，許多“害羞”但有用的微生物就會現身。
此外，微生物培養技術的創新也為新型抗生素的發現帶來轉機，比如Teixobactin（2015年《自然》雜誌報道）和Clovibactin（2023年《細胞》雜誌報道）。二者的發現得益於一種創新的微生物培養技術——iChip（In Situ Cultivation Chip），該技術在接近微生物天然生長環境的條件下，最大限度地保留其生態特徵，旨在培養出土壤等環境樣本中的“難培養”細菌，並提取和鑑定潛在的抗生素。
Teixobactin和Clovibactin都靶向細菌細胞壁合成這一保守機制，對MRSA等耐藥革蘭氏陽性菌表現出強效活性，且不易誘發耐藥性。不過，這兩種抗生素也存在侷限：它們對革蘭氏陰性菌無效。相比之下，LAR類抗生素展現出更廣譜的抗菌活性，能同時對抗革蘭氏陽性和陰性菌（詳細對比見下表）。這一差異提示抗生素髮現技術需要保持多元化，不同的技術路線可能帶來獨特的抗生素分子，為抗擊耐藥菌提供多樣化的“武器庫”。
這些發現告訴我們，大自然的土壤中仍藴藏着大量“未培養”的微生物資源，它們可能是下一代抗生素的寶庫。通過改進技術和探索微生物生態，我們有望打開這個寶庫的大門，繼續與耐藥菌的進化賽跑。
參考資料
[1] Jangra, M. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-025-08723-7 (2025).
[2] Carissa Wong. Antibiotic resistance is a growing threat — is climate change making it worse? 08 January 2024, Nature News
[3] Ling, L.L. et al. Nature https://doi.org/10.1038/nature14098 (2015).
[4] Shukla, R. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.038 (2023).
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