質子泵抑制劑類腸溶製劑的研發錦囊_風聞

質子泵抑制劑質子泵抑制劑（PPIs）是繼H2受體阻斷藥後的一類重要的抑制胃酸分泌藥，也是抑制胃酸分泌作用最強的一類藥物，可以用於治療反流性食管炎、胃炎、消化性潰瘍、胃食管反流等疾病。常見藥物包括奧美拉唑腸溶膠囊、蘭索拉唑腸溶片、泮托拉唑鈉腸溶膠囊、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊等。

本文參考CDE老師文章《質子泵抑制劑類腸溶仿製製劑開發中藥學研究的一般考慮》，以質子泵抑制劑類腸溶製劑為切入點，從腸溶製劑的處方工藝、質量研究、穩定性等方面，總結了藥學研究的一般考慮，重點需關注調試製劑的劑量傾瀉研究、溶出曲線相似性研究和涉及鼻胃管給藥時的體外對比研究等，以期對該類仿製藥物的研發和註冊申報提供參考。

●處方工藝開發

Ø 處方開發

建議先對參比製劑的處方信息進行充分調研，參考參比製劑説明書及公開的相關文獻，確定處方中的輔料種類。以產品的關鍵質量屬性為考察指標對輔料的用量進行篩選，根據研究結果確定處方中的輔料用量。

拉唑類活性物質一般情況下遇酸易降解，而常用的腸溶材料呈弱酸性，藥物與之接觸會降解或變色，一般需要在含藥部分與腸溶層之間增加一道隔離層，避免活性成分發生降解。

此外，當涉及該類製劑申請多規格生物等效性豁免時，有一個較關鍵的問題就是處方相似性判定。腸溶製劑處方中包括釋藥控釋性輔料和非釋藥控釋性輔料，其處方變化幅度的計算方式不同，需參照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（試行）》執行。釋藥控釋性輔料以輔料佔原批准處方中所有釋藥控釋性輔料總重量的百分比進行計算，非釋藥控釋性輔料以輔料佔原批准處方總重量

的百分比計算。如要進行生物等效性豁免，一般要求不同規格處方等比例變化或與參比製劑處方一致抑或其處方變更幅度在中等變更範圍內。一般情況下，包腸溶衣機制的腸溶製劑的比表面積對腸溶製劑的溶出行為影響較大，在變更其輔料用量時，可以考慮腸溶製劑的比表面積。

Ø 工藝開發

目前獲批的質子泵抑制劑類腸溶片的製備工藝主要有2種。一種是濕法制粒壓片後包隔離衣和腸溶衣，最終靠最外層的腸溶衣膜達到延遲釋放的作用，活性成分在素片中。另一種製備工藝較複雜，即採用微丸壓片工藝製備的腸溶片，如艾司奧美拉唑鎂腸溶片，該製備工藝一般是採用蔗糖丸芯或其他糖丸作為載體，先進行上藥層微丸包衣，然後依次是隔離層包衣、腸溶層包衣、保護層包衣、總混、壓片等工藝，製備成含多單元藥物的口服腸溶片。

對於採用微丸壓片工藝製備的拉唑類腸溶片一般需重點關注以下內容：①處方中丸芯為關鍵輔料，不同大小的丸芯可能會影響上藥層的厚度，進而影響溶出，需要關注處方中丸芯的粒度。②如採用流化牀上藥工藝製備載藥層，該工藝對原料藥粒徑要求較高，建議對原料藥的粒徑進行研究，根據研究結果制定合理的控制策略。③隔離衣厚度不同可能導致對上藥層微丸的包裹完整程度不同，進而表現為對上藥層微丸的保護作用不同。不同的隔離層衣膜厚度也會對產品的溶出產生一定影響。建議對不同的隔離層包衣增重進行研究，根據研究結果制定合理的隔離層包衣增重範圍。④腸溶衣膜需要具有一定的柔韌性，防止在後續壓片工藝中產生裂紋，從而導致產品耐酸的失敗而無法達到腸溶釋放的目的。建議對增塑劑的用量進行考察，確定增塑劑的合理用量。增塑劑用量過多可能會導致酸性物質透過隔離層遷移到上藥層中與原料藥直接接觸，產生穩定性問題。同時也需要選擇合適的腸溶層厚度，以達到目標腸溶效果。⑤一般情況下，在腸溶層外還會選擇包保護層，可進一步防止腸溶衣的小丸聚集，進一步保護腸溶包衣層，以防在壓制過程中開裂。

●質量研究

腸溶製劑的質量標準及質量研究有其特殊之處，除了常規考察項（如性狀、鑑別、有關物質及含量等）外，仍需重點關注以下內容。

溶出度

該類製劑一般是先在酸性介質中進行耐酸考察1~2h，然後轉移到pH6.8或其他偏鹼性的緩衝液介質中進行溶出度考察。

劑量傾瀉研究

一般情況下，調試製劑的劑量傾瀉試驗參照我國發布的指導原則開展即可，但也有個別情況存在例外，如右蘭索拉唑腸溶口崩片。美國FDA個藥指南中除了要求在0.1鹽酸介質中的劑量傾瀉研究，同時還要求緩衝液介質中的劑量傾瀉研究，即將完成酸介質中劑量傾瀉研究的供試品轉移到加入相同濃度乙醇的pH7.2的緩衝液介質中繼續考察劑量傾瀉情況。關於劑量傾瀉試驗需要具體品種具體分析。

溶出曲線相似性研究

一般情況下，溶出曲線相似性研究符合現行的技術指導原則要求即可，當涉及多規格生物等效性豁免時，需重點關注溶出曲線相似性評價。溶出介質和溶出轉速應參照《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）〉溶出曲線研究的問答》進行選擇。由於部分腸溶製劑的溶出差異較大，批內批間均一性較差，藥物溶出量的相對標準偏差可能不符合非模型依賴的相似因子法（f2）的要求，可能需要選用其他溶出相似性評價方法進行評價。

腸內營養管給藥的體外試驗研究

經腸內營養管給藥，即通過腸內營養管（諸如鼻胃管、鼻十二指腸管、胃造口術管等）將藥物直接輸入胃腸道，這種劑型對無法吞嚥口服劑型的患者十分重要。美國FDA已有相關指南供業界參考，如《Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube : In Vitro Testing and Labeling Recommendations 》和 < Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for Drug Administration: General Considerations for Selection and in vitro Methods for Product Ouality Assessments Guidance for Industry》

近幾年，有些含有微丸或混懸顆粒的質子泵抑制劑類腸溶製劑説明書中增加了鼻胃管給藥方式，對於不能吞嚥的患者，可將藥品溶於説明書規定的分散介質中，然後通過鼻胃管給藥。美國也有較多個藥指南針對腸內營養管給藥的體外對比研究試驗給出相關參考,右旋蘭索拉唑腸溶膠囊、艾司奧美拉唑鎂腸溶幹混懸劑、泮托拉唑鈉腸溶混懸顆粒等。為保證仿製製劑與參比製劑通過鼻胃管給藥的質量和療效一致，需根據風險評估制定合理的研究方案，提供詳細的體外對比研究資料。

●穩定性研究

一般情況下，仿製製劑的貯藏條件可參照參比製劑擬定。企業應根據擬定的貯藏條件設置合理的穩定性考察條件對產品的穩定性行為進行考察，穩定性考察中所用樣品應至少在中試規模下生產，穩定性研究建議考察在貯藏過程中易發生變化的項目，涵蓋物理、化學、微生物學特性等，所用分析方法應經過充分的驗證，並能指示製劑的穩定性特徵。穩定性考察結果應確保仿製製劑的穩定性不低於參比製劑。

參考文獻：質子泵抑制劑類腸溶仿製製劑開發中藥學研究的一般考慮，中國新藥雜誌2024年第33卷第19期