安全延壽16%，或成史上“最精準”衰老靶向藥！_風聞

在抗衰老領域，最“術業有專攻”抗衰方式，當屬靶向清除衰老細胞、現有最成熟的抗衰療法——Senolytic療法了。從最初抗癌藥“跨界”，到如今專為抗衰設計化合物，Senolytics藥物成了一個正在不斷擴充和發展的龐大“軍火庫”。

那最近，Senolytics又找到了什麼“新武器”呢？

最近，在《Aging Cell》上，來自意大利著名臨牀科學研究所的團隊，從24311種化合物中篩選出了一種新Senolytics藥物，不僅能以超強親和力結合、清除多種衰老細胞，還分別延長了果蠅和小鼠的壽命，最高達到了約16%[1]！

萬里挑一的抗衰好物

雖然Senolytics藥物還在不斷更新迭代，但現有的Senolytics還是常面臨着靶點“太普遍”、“掃射範圍過大”，而容易誤傷健康細胞、引發許多副作用的問題。

於是，研究者選擇另闢蹊徑，將目光投向了一個“冷門靶點”——HSP90（熱休克蛋白90）。它既非凋亡通路的關鍵蛋白，也不是經典衰老信號樞紐，但這次，卻成為了衰老細胞最不起眼的“阿喀琉斯之踵”。

HSP90是幫助蛋白質正確摺疊和保持正常功能的“助手”蛋白。然而這樣的好蛋白卻很容易犯錯：它經常在衰老、炎症甚至癌症發生過程中被過度激活，讓一些細胞老而不死，成為“殭屍細胞”，還在癌症、神經退行（老年痴呆、帕金森等）、心血管疾病中發揮着推動作用。

HSP90：正常是小助手，但過度活躍就會“罪大惡極”！

所以，如果找到一種可以精準抓住HSP90，不讓它再胡亂激活的物質，是不是就可以順利打破衰老細胞保護機制，讓“殭屍細胞”們自然地死去了呢？

於是，研究者反手掏出了化合物庫，先用計算機從24311中化合物進行了一通模擬結合，找到了14種有HSP90結合潛力的化合物。

圖注：篩選鑑定具有Senolytic活性的潛在HSP90抑制劑

隨後，研究者又使用真正的衰老細胞對這14種化合物的“殺傷效果”逐一驗證，最終才從上萬種化合物中鎖定了一匹黑馬——“代號”K5的黃嘌呤衍生物。

圖注：K5與HSP90的結合與相互作用

而K5之所以能脱穎而出，是因為它的分子結構中暗藏着“雙重抗衰機制”：

首先，K5和咖啡因、茶鹼算是“遠房親戚”，它們擁有一樣的黃嘌呤骨架，具有“與生俱來”的抑制PDE4的特性，從而能**抑制“衰老因子”分泌，發揮抗炎效果。**

其次，K5最主要的優勢特點，就是它有三個特殊的基團，既能減輕黃嘌呤天然的提神作用，還能讓它完美“嵌入”靶點蛋白——HSP90，從而精準阻斷HSP90對衰老細胞的保護，達到自然清除衰老細胞的效果。

正因K5這種“定製”結構，在理論上可以讓K5成為“靶向+抗炎”雙機制精準清除衰老細胞的“天選之子”。不過，理論只是基礎，實踐才是真理——那麼，K5的實戰結果究竟如何呢？

最大延壽16%，精準清除衰老細胞！

延壽16%

要問抗衰效果好不好，延壽效果才是硬道理！而K5果然沒有讓研究者們失望：

在果蠅的壽命實驗中，研究者將兩種不同劑量的K5（10μg/mL和100μg/mL）添加進果蠅每天吃的新鮮食物中。結果，在10μg/mL劑量下，吃K5的果蠅的最大壽命比沒吃的對照組延長了約16%！

圖注：K5（10μg/mL和100μg/mL）對黑腹果蠅壽命的影響

而即使衰老細胞已經累積，再補充K5也為時不晚：研究者在果蠅成年後（第20天）給它們補充了10μg/mL的K5，結果，吃了K5的果蠅平均壽命達到了50.69天，比對照組延長了6.63%！

圖注：即使在生命後期（第20天）開始，K5（10 μg/mL）也顯示出顯著的的有益效果

此外，在小鼠身上注射K5後，它們的壽命中間值達到了正常壽命範圍中較高的水平，也能説明K5可能確實有延長壽命的作用~

精準度甩開“前輩”幾條街！

Senolytic指數（SI）是衡量清除衰老細胞的“專一性”指標，分數越高，則越精準。研究者發現，K5能精準清除多種衰老細胞，同時還不傷及無辜！尤其是在肺部細胞中，SI分別達到了驚人的1320和770！

要知道，同樣情況下，傳統的HSP90抑制劑Ganetespib的SI只有11.9；而同為HSP90抑制劑、還被美國抗衰行業“金標”機構ITP認證延壽的藥物17-DMAG，SI也只有9.2！看來，K5的精準度可謂一騎絕塵。

圖注：K5對IMR90和WI38（人胎兒原代成纖維細胞）的Senolytic作用

有效清除衰老細胞

為了驗證清除效果，研究者用熒光標籤標記了小鼠體內的衰老細胞的標誌蛋白p16。結果發現，注射K5後，小鼠體內代表p16的熒光大部分都變暗了，也就是説，K5成功清除了小鼠體內大量的衰老細胞！

圖注：體內生物發光測定測量的p16表達

接着，研究者取下了小鼠耳朵（裏的細胞），重點檢測了p21、p53和β-半乳糖苷酶這三個衰老標誌物的表達水平，發現它們都出現了肉眼可見的下降。特別值得一提的是，β-半乳糖苷酶還在肝、肺、腎等多個器官裏也同步減少。

圖注：K5處理的小鼠耳活檢中p21和p53的表達以及SA-β-gal陽性細胞的百分比及其在多器官中的水平

從機制上來講，研究者發現，K5降低了果蠅體內Upd2和Upd3這兩個基因的表達，從而抑制它們所關聯的“促炎促衰通路”JAK/STAT通路，才起到了抗衰、延壽的作用。

而除了表徵衰老的標誌物與壽命得到改善，研究者在小鼠身上還發現了許多身體健康狀態上的切實好轉！

抗炎、增強活力、安全無負擔！

全身抗炎

首先，K5帶來了全身性的抗炎效果。具體來説，使用K5的小鼠血液中的炎症因子IL-6和IL-1β的水平都明顯下降了，有效改善了全身的炎症狀況。

圖注：K5改善了小鼠IL-6和IL-1β的循環水平

增強活力

此外，研究者測量了小鼠的臨牀虛弱指數（CFI）、臨牀健康評分（CHS）、身體機能評分（PFS）和活力評分（VS）。結果表明，注射K5的雄性小鼠的身體功能評分和活力評分都明顯增加，身體機能和“精神勁兒”都更足了。

圖注：小鼠的虛弱指數、身體機能和活力評分

安全性良好

並且，K5在整個實驗過程中也沒有明顯的安全問題：研究者們檢測了小鼠的血糖、肌酐（腎功能指標）、GOT和GPT（兩個肝臟功能指標），結果發現這些指標都沒有變化，説明K5對小鼠的身體並沒有造成不良影響，安全性很高。

圖注：小鼠的葡萄糖、肌酐、GOT和GPT血清濃度

此外，在整個實驗期間，小鼠的體重始終穩定，驚喜的是，雄性小鼠的腫瘤發生率還出現了明顯降低！

圖注：雄性和雌性小鼠的體重；雄性小鼠的腫瘤發生率

綜上，K5作為一個有效、無毒的HSP90抑制劑，成為了Senolytics寶庫的一把“新武器”。它以一騎絕塵的精準度清除衰老細胞，延壽效果也很出彩！此外，它還能給身體全面“消炎”、給活力充電，全方位延緩衰老~

不過，從實驗室邁到臨牀應用的真·戰場，K5還有很長的路要走~目前，關於K5，研究者還有許多問題等待一一解答與驗證，例如：它在臨牀的長期效果到底如何，會不會有潛在的副作用?作用機制究竟如何？藥物本身還能不能進一步優化升級？等等等等……

所以，也期待着研究者們繼續探索，爭取讓K5能夠早日進入應用，讓人人都能享受到K5的安全精準抗衰“福利”~

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