Nature子刊：睡不好、老得快…腸道分泌的“蛋白飽腹激素”可能在縮短你的壽命！_風聞

你是不是也這樣：剛搓完一頓火鍋烤肉、大魚大肉，肚子明明已經溜圓，但心裏還總覺得缺點啥，總覺得這頓飯不夠“完整”，於是又默默盤算着再來點蛋糕、奶茶或水果？

難道我們真的有兩個胃，一個用來裝正餐，一個用來裝甜點？這“甜鹹永動機”背後，難道只是簡單的口味偏好嗎？

最近，由丹麥學者發表在Nature子刊上的一篇文獻[1]告訴我們：這可能不是簡單的“口味”問題，而是一條連接腸道、大腦、食慾的調控通路在起作用，甚至還關乎我們的睡眠、生育和壽命！

腸道也能“品嚐”蛋白質？

為了探究身體如何“知道”蛋白質攝入的，研究者們選用了利用基礎代謝和信號通路與人類高度相似、觀察方便、生命較短利於衰老研究的果蠅。

他們給果蠅餵食了“量大管夠”的富含蛋白質的酵母，相當於我們吃了很多肉。結果發現：

吃飽蛋白質的果蠅，對蛋白質（酵母）的食慾明顯下降了；

與此同時，它們對糖水（甜食）的渴望卻顯著增加了！

圖注：果蠅攝入酵母或糖後的食慾變化

**蛋白質雖然激發了飽腹的信號，但同時也會激發另一種對糖的食慾，使果蠅們轉而去尋求“餐後小甜點”。**這完美復現了我們開頭“吃完大魚大肉就想吃甜的”這個現象。那麼，這個“口味轉換”是如何做到的呢？

食物的美味由舌上的味蕾“上傳”，而營養物質則是由腸道感知、“上傳”的。我們的腸道里有一種腸內分泌細胞（EECs），它能直接“品嚐”進入腸道的營養物質，並且在感知到蛋白質時，會分泌一種叫**速激肽（簡稱Tk）**的激素。

於是，研究者干擾了果蠅EECs產生Tk的過程，結果，即使果蠅已經吃了很多酵母，卻依然胃口大開，而對糖水則興趣平平。也就是説，Tk就是腸道感知蛋白質後，發出的“口味改變”信號！

圖注：腸道分泌的Tk調節蛋白質的食慾偏好

既然鎖定了關鍵信號，那麼問題自然來了：EECs又是如何精準地“知道”我們吃到了蛋白質呢？研究者深入探索了EECs細胞的感應通路，發現：這種感知其實結合了直接和間接兩種方式。

直接感知氨基酸

首先，蛋白質的基本單位是氨基酸。而EECs的細胞膜上有個蛋白“搬運工”Slimfast（Slif蛋白），能識別並把氨基酸運進細胞內。

氨基酸進入後，就會激活細胞內的TOR信號通路（感知營養、與壽命高度相關的核心通路），從而生產更多的Tk，為後續的釋放做好準備。而如果抑制TOR通路或Slif蛋白，Tk的生產和釋放就會減少，在細胞內“堆積”。

圖注：蛋白信號通過slif轉運，激活TOR通路調控Tk生產

間接感知代謝壓力

除了直接感受，細胞還能通過TrpA1離子通道感知另一種與蛋白相關的“間接信號”——高蛋白飲食會增加腸道的代謝負擔，促進ROS產生，從而激活TrpA1通道，同樣能夠促進Tk的釋放。

圖注：TrpA1通道感知腸道環境促進Tk的釋放

也就是説，**腸道對蛋白質的反應不僅僅取決於吃了什麼、吃了多少，還可能與身體整體代謝狀態和腸道環境有關！**神奇的是，無論是直接吃肉（酵母）、吃純化的酪蛋白，還是直接喂氨基酸混合物，腸道都能準確捕捉到“蛋白質”信號，有效激活Tk的釋放。

圖注：任何形式的蛋白質都可以被“識別”

並且，這種機制並非是果蠅獨有的！研究者在小鼠身上也發現了類似的現象：高蛋白飲食同樣會 上調小鼠腸道中類似Tk的基因Tac1的表達，並升高血液中相應的肽類物質——P物質水平。

在體外培養的小鼠腸道類器官中，抑制TOR或TRPA1通路，也同樣會影響Tac1的表達和P物質的釋放。也就是説，這條通路在包括人類在內的哺乳動物中也可能存在！

圖注：小鼠中的Tk受營養和環境傳感器TOR和TRPA1的調節

當然，這些激素肽最終的“使命所在”，都是要調控我們大腦的食慾。那麼，既然腸道的感知這邊已經清晰了，大腦這邊呢？

從腸道到大腦的食慾調節

研究發現，Tk並不直接作用於大腦，而是扮演了“信使”角色：它會作用於大腦中負責產生AKH的神經內分泌細胞（APCs）表面上的Tk的受體——TkR99D。

APCs被Tk激活後，會大量釋放另一種叫做AKH（脂動員激素）的激素。AKH的功能與我們人類的胰高血糖素非常相似，主要負責在需要時動員身體儲存的能量，調節血糖和代謝。

圖注：果蠅體內的受體分佈情況

所以，整個信號的傳遞就清晰了：

吃蛋白質→腸道EECs感知→釋放Tk→作用於大腦APCs上的TkR99D受體→APCs釋放AKH→最終調節全身代謝和食慾。

如果阻斷這個傳遞鏈的任何一個環節，比如人為“去除”APCs上的Tk受體，或者抑制腸道Tk的產生、干擾腸道對蛋白質的感知等，AKH激素就不會被釋放。

圖注：腸道來源的Tk調節果蠅的AKH信號傳導

於是，AKH的減少就會產生類似抑制Tk的效果：果蠅對蛋白質（酵母）的食慾始終如一、持續旺盛，不再想換換口味吃糖。

圖注：Tk通過果蠅的AKH信號調節飲食選擇

而最重要的是，這條由腸道Tk啓動，經由大腦AKH放大的食慾調節通路，其影響力可遠不止選擇“吃蛋白”還是“吃糖”！因為它還與睡眠、性能力，甚至壽命息息相關！

抑制“蛋白飽腹信號”竟能延壽25%+？

延壽25%+！

研究者們發現，不論是從“源頭”減少腸道分泌Tk，還是阻斷大腦接收Tk，還是直接減少大腦分泌AKH，還是干擾身體細胞接收AKH信號，這些果蠅的壽命都顯著延長：壽命的中間值足足延長了25%以上！反之，持續激活腸道Tk釋放的果蠅，則慘遭“折壽”。

圖注：抑制Tk-AKH途徑延長了果蠅的壽命

而這現象，簡直與蛋白質限制“不謀而合”！所以，真相可能不是蛋白質在“催人老”，而是過量蛋白質攝入後激活的Tk-AKH信號通路在折損壽命！

但代價是…生育力下降？

但是，“活得久”和“生得多”之間，總是有些矛盾，動物們的食慾調控機制也有一部分是為尋找這種延壽和生育的平衡。而研究者發現，Tk-AKH途徑也參與了這場平衡的調控：

研究者們對一些雌性果蠅進行了“基因改造”，抑制了它們的Tk-AKH途徑。結果，它們的壽命雖然明顯延長，但後代數量（繁殖能力）卻比正常果蠅略有下降了；而如果反過來“強行”激活腸道Tk釋放，也會導致蛋白質的失衡，降低果蠅的生育力。

圖注：Tk-AKH調節對雌性果蠅繁殖力的影響

也就是説，“蛋白質充足”可能才是身體“優先繁殖”的信號，而抑制它才能讓身體的更多“資源”用來維持生存和延壽~這也與熱量限制、蛋白質限制等抗衰方法可能會出現的生育力下降現象類似。

調節睡眠

除此之外，在動物（和人類），的世界裏，“吃飽”和“睡覺”總是相互關聯的。食物短缺時，AKH就會被釋放，抑制睡眠並增加活動，讓動物將更多的時間用來覓食[2]。

於是，研究者們把果蠅放進特製的“睡眠監測儀”裏，觀察它們在不同飲食後的睡眠。結果發現，吃了高蛋白食物的果蠅在白天的“午睡”的時間相比吃糖水的果蠅明顯更少。

而當人為地“阻斷”了Tk-AKH對食慾的調節後，即使果蠅吃了足夠的蛋白，白天睡眠的時間也會變長，變得和吃了糖水的果蠅相同甚至更多。

圖注：飲食對睡眠和活動模式受到果蠅腸道Tk-AKH通路的影響

也就是説，當吃了高蛋白食物，Tk-AKH通路就會被激活，減少果蠅的睡眠時間，而這看似提神的“好處”，久而久之可能會干擾寶貴的睡眠節律。

所以，看似簡單的“吃完肉就想吃甜”的背後，關聯着調控壽命的密碼！Tk-AKH通路的影響力遠遠超出了簡單的蛋白與糖的食慾調節，將飲食與睡眠、生育甚至壽命連接在一起。

我們也期待着，隨着對飲食、食慾與壽命之間關係的深入瞭解，未來我們或許能夠針對Tk-AKH開發出有效、精準、安全的干預手段或藥物，例如通過靶向藥物温和抑制Tk，或者是通過特定飲食和益生菌優化腸道信號，可以讓我們在享受美食、保證營養的前提下得到長壽！

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