HER3 ADC超車機會來了_風聞

HER2 ADC爆火之後，熱度最高的或屬HER3 ADC。

2023年10月19日，默沙東以220億美元的總價打包拿下了第一三共的三款ADC藥物權益，其中進度最為領先的就是HER3 ADC藥物patritumab-dxd。

緊隨默沙東之後，百時美施貴寶也選擇重金入局，以8億美元首付款、總交易金額最高可達84億美元，引進百利天恆HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1。

持續的重磅交易，進一步引發HER3的研發熱情，或許也預示了HER3的拐點。

從1989年HER3靶點被發現到現在，30年時間裏，包括羅氏、安進、第一三共在內的多家大藥企都曾折戟於此。但現在，HER3與成藥之間的距離，又近了一些。

不過，HER3靶點的未來屬於誰，現在還沒有定論。至少，領跑者patritumab-dxd，在2025年ASCO大會上公佈的3期試驗數據來看，戰鬥力並不強悍：

PFS獲益有限，加上特有的間質性肺炎問題，讓patritumab-dxd的前景面臨了更多的不確定性。更重要的是，OS 未達到統計學意義。因此，5月29日，默沙東宣佈撤回上市申請。

這意味着，熱鬧的HER3靶點領域又有了新變數，屬於後來者超車的機會可能來了。

/ 01 / 被ADC改變的命運

HER3靶點的命運，某種程度上是被ADC改變的。

HER3與明星靶點EGFR、HER2同屬HER家族，前兩者早在多年前就已成藥，HER3則由於結合力低、內在激酶活性極低等問題遲遲無法成藥。

由於HER3內在激酶活性極低，無法被製成小分子激酶抑制劑，單抗便成為HER3研發的起點。

包括第一三共的U3-1287、羅氏的RO5479599在內的多款HER3單抗相繼進入臨牀試驗。遺憾的是，圍繞着HER3單抗的研發基本都以失敗告終。

臨牀試驗發現，這些HER3單抗普遍有效性不足。由於HER3單抗通過結合HER3，阻擋NRG配體發揮作用，但HER3結合力較低可能會影響藥效。

HER3藥物的研發也由此進入了一段冷靜期。隨着ADC、雙抗等技術逐漸成熟，HER3的藥物研發才迎來了第二春。

相比於單抗，ADC的優勢是通過誘導受體內吞和降解導致癌細胞死亡，不必完全依賴HER3誘導癌細胞死亡。

Patritumab-dxd則是該領域的潛在破局者。

在2023年日本腫瘤內科學會年會期間，第一三共公佈了Patritumab-dxd的一期臨牀試驗數據。

其中，針對非小細胞肺癌的數據顯示，中位隨訪23個月，5.6 mg/kg U3-1042組患者的客觀緩解率為40.2%，無進展生存期為6.4個月，總生存期為15.8個月。

值得注意的是，這一結果針對的是已平均接受過4線治療的患者，超過15個月的總生存期，對於晚期或轉移性如EGFR突變NSCLC患者來説，已經算是史無前例的數據。

尤其是對待EGFR耐藥患者，Patritumab-dxd的客觀緩解率也達到了39%，中位緩解持續時間達到6.9個月，無進展生存期達到8.2個月。

也正因此，Patritumab-dxd主攻該羣體，快速推進二、三期臨牀的研究，試圖快速上岸。

/ 02 / 新拐點又至

距離獲批，Patritumab-dxd原本只差臨門一腳。

完成收購後不久，2023年12月22日第一三共和默沙東宣佈，patritumab-dxd的上市申請，獲FDA受理並予以優先審評，適應症為既往至少接受過兩種系統治療的EGFR突變型局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

雖然在2024年年中被拒，但不管是默沙東還是第一三共均指出，CRL與第三方生產問題有關，而不是有關療效或安全性的任何問題。

情況確實如此。第一三共、默沙東很快重新提交了patritumab-dxd的上市申請，並在去年9月份指出，驗證性Herthena-Lung02 試驗已達到其主要終點，顯示與化療相比，無進展生存期有“統計學意義”的改善。

換句話説，Patritumab-dxd可以上岸。結果並沒有如願，2025年ASCO上公佈的3期研究Herthena-Lung02最新研究數據，引發了市場關於其競爭力的擔憂。

結果顯示，HER3-DXd在主要終點PFS方面，相較對照組確實有統計學上的改善：P=0.011。但在數值上卻很糟糕，patritumab-dxd組中位PFS為5.8個月，化療組為5.4個月，也就是説僅僅只有0.4個月的改善，HR=0.77。

更關鍵的是，OS數據未達到統計學意義，同時DXD有效載荷的已知問題間質性肺炎無法避免：雖然大部分是低級別的，但ILD仍然導致了兩個5級事件。

獲益有限，毒副作用讓人擔憂，這無疑讓市場對其後續的臨牀競爭力存疑，尤其是patritumab-dxd屬於默沙東以15億美元預付款獲得許可的分子之一，質疑聲顯然更大了。

也正因此，在數據結果公佈後，市場對於patritumab-dxd的命運概括為：懸而未決。最終，以撤回上市收場。

/ 03 / 來自HER3 ADC的啓示

當然，patritumab-dxd遇阻，並不會影響HER3靶點的命運，因為還有後來者們正在摩拳擦掌。

同樣是在ADC賽道，對於包括映恩生物等在內的後來者來説，這可能意味着是一個難得的超車機會，畢竟不同選手的分子競爭要點，不盡相同。

而如果被超車，默沙東顯然是最鬱悶的。

基於DXd-ADC平台，第一三共已經研發出了一款成功的HER2 ADC藥物DS-8201，這款藥物展示出對乳腺癌的超強殺傷作用，成功證明了DXd ADC平台在多個靶點上的廣泛適用性，甚至重塑了整個ADC的未來空間。

對於默沙東來説，其願意為第一三共處於臨牀階段的三款ADC高價買單，某種程度上也是基於對第一三共DXd ADC平台的信任，認為在DS-8201身上出現的顛覆性效果，有可能會在其他靶點的ADC藥物上重現。

只是目前來看，可能並沒有那麼順利，這也給了平台型企業更多警示。

先通過一種藥物的成功證明自身平台的價值，在平台價值獲得肯定後，再將平台拓展至創新靶點，從而持續的推出新產品的策略，看上去完美無瑕，但在創新藥領域，可能沒有那麼容易。