HER3 ADC超車機會來了_風聞
氨基观察-生命科技新时代的商业智库和价值灯塔49分钟前
HER2 ADC爆火之後,熱度最高的或屬HER3 ADC。
2023年10月19日,默沙東以220億美元的總價打包拿下了第一三共的三款ADC藥物權益,其中進度最為領先的就是HER3 ADC藥物patritumab-dxd。
緊隨默沙東之後,百時美施貴寶也選擇重金入局,以8億美元首付款、總交易金額最高可達84億美元,引進百利天恆HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1。
持續的重磅交易,進一步引發HER3的研發熱情,或許也預示了HER3的拐點。
從1989年HER3靶點被發現到現在,30年時間裏,包括羅氏、安進、第一三共在內的多家大藥企都曾折戟於此。但現在,HER3與成藥之間的距離,又近了一些。
不過,HER3靶點的未來屬於誰,現在還沒有定論。至少,領跑者patritumab-dxd,在2025年ASCO大會上公佈的3期試驗數據來看,戰鬥力並不強悍:
PFS獲益有限,加上特有的間質性肺炎問題,讓patritumab-dxd的前景面臨了更多的不確定性。更重要的是,OS 未達到統計學意義。因此,5月29日,默沙東宣佈撤回上市申請。
這意味着,熱鬧的HER3靶點領域又有了新變數,屬於後來者超車的機會可能來了。
/ 01 / 被ADC改變的命運
HER3靶點的命運,某種程度上是被ADC改變的。
HER3與明星靶點EGFR、HER2同屬HER家族,前兩者早在多年前就已成藥,HER3則由於結合力低、內在激酶活性極低等問題遲遲無法成藥。
由於HER3內在激酶活性極低,無法被製成小分子激酶抑制劑,單抗便成為HER3研發的起點。
包括第一三共的U3-1287、羅氏的RO5479599在內的多款HER3單抗相繼進入臨牀試驗。遺憾的是,圍繞着HER3單抗的研發基本都以失敗告終。
臨牀試驗發現,這些HER3單抗普遍有效性不足。由於HER3單抗通過結合HER3,阻擋NRG配體發揮作用,但HER3結合力較低可能會影響藥效。
HER3藥物的研發也由此進入了一段冷靜期。隨着ADC、雙抗等技術逐漸成熟,HER3的藥物研發才迎來了第二春。
相比於單抗,ADC的優勢是通過誘導受體內吞和降解導致癌細胞死亡,不必完全依賴HER3誘導癌細胞死亡。
Patritumab-dxd則是該領域的潛在破局者。
在2023年日本腫瘤內科學會年會期間,第一三共公佈了Patritumab-dxd的一期臨牀試驗數據。
其中,針對非小細胞肺癌的數據顯示,中位隨訪23個月,5.6 mg/kg U3-1042組患者的客觀緩解率為40.2%,無進展生存期為6.4個月,總生存期為15.8個月。
值得注意的是,這一結果針對的是已平均接受過4線治療的患者,超過15個月的總生存期,對於晚期或轉移性如EGFR突變NSCLC患者來説,已經算是史無前例的數據。
尤其是對待EGFR耐藥患者,Patritumab-dxd的客觀緩解率也達到了39%,中位緩解持續時間達到6.9個月,無進展生存期達到8.2個月。
也正因此,Patritumab-dxd主攻該羣體,快速推進二、三期臨牀的研究,試圖快速上岸。
/ 02 / 新拐點又至
距離獲批,Patritumab-dxd原本只差臨門一腳。
完成收購後不久,2023年12月22日第一三共和默沙東宣佈,patritumab-dxd的上市申請,獲FDA受理並予以優先審評,適應症為既往至少接受過兩種系統治療的EGFR突變型局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
雖然在2024年年中被拒,但不管是默沙東還是第一三共均指出,CRL與第三方生產問題有關,而不是有關療效或安全性的任何問題。
情況確實如此。第一三共、默沙東很快重新提交了patritumab-dxd的上市申請,並在去年9月份指出,驗證性Herthena-Lung02 試驗已達到其主要終點,顯示與化療相比,無進展生存期有“統計學意義”的改善。
換句話説,Patritumab-dxd可以上岸。結果並沒有如願,2025年ASCO上公佈的3期研究Herthena-Lung02最新研究數據,引發了市場關於其競爭力的擔憂。
結果顯示,HER3-DXd在主要終點PFS方面,相較對照組確實有統計學上的改善:P=0.011。但在數值上卻很糟糕,patritumab-dxd組中位PFS為5.8個月,化療組為5.4個月,也就是説僅僅只有0.4個月的改善,HR=0.77。
更關鍵的是,OS數據未達到統計學意義,同時DXD有效載荷的已知問題間質性肺炎無法避免:雖然大部分是低級別的,但ILD仍然導致了兩個5級事件。
獲益有限,毒副作用讓人擔憂,這無疑讓市場對其後續的臨牀競爭力存疑,尤其是patritumab-dxd屬於默沙東以15億美元預付款獲得許可的分子之一,質疑聲顯然更大了。
也正因此,在數據結果公佈後,市場對於patritumab-dxd的命運概括為:懸而未決。最終,以撤回上市收場。
/ 03 / 來自HER3 ADC的啓示
當然,patritumab-dxd遇阻,並不會影響HER3靶點的命運,因為還有後來者們正在摩拳擦掌。
同樣是在ADC賽道,對於包括映恩生物等在內的後來者來説,這可能意味着是一個難得的超車機會,畢竟不同選手的分子競爭要點,不盡相同。
而如果被超車,默沙東顯然是最鬱悶的。
基於DXd-ADC平台,第一三共已經研發出了一款成功的HER2 ADC藥物DS-8201,這款藥物展示出對乳腺癌的超強殺傷作用,成功證明了DXd ADC平台在多個靶點上的廣泛適用性,甚至重塑了整個ADC的未來空間。
對於默沙東來説,其願意為第一三共處於臨牀階段的三款ADC高價買單,某種程度上也是基於對第一三共DXd ADC平台的信任,認為在DS-8201身上出現的顛覆性效果,有可能會在其他靶點的ADC藥物上重現。
只是目前來看,可能並沒有那麼順利,這也給了平台型企業更多警示。
先通過一種藥物的成功證明自身平台的價值,在平台價值獲得肯定後,再將平台拓展至創新靶點,從而持續的推出新產品的策略,看上去完美無瑕,但在創新藥領域,可能沒有那麼容易。