細胞代謝廢物“乳酸”成破解“癌中之王”免疫治療關鍵_風聞

曾被視為細胞代謝廢物的乳酸，如今成為打破胰腺癌免疫治療困境的全新突破口，一項來自中國的研究讓“癌中之王”的免疫治療困局出現重大轉機。

復旦大學附屬腫瘤醫院院長虞先濬教授、施思教授團隊在國際權威學術期刊《消化道》（GUT）發表最新研究成果，揭示了乳酸在胰腺癌免疫微環境中的關鍵調控作用。研究首次系統闡明瞭乳酸通過驅動組蛋白乳酸化修飾，構建了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”的全新機制，為破解胰腺癌的免疫治療難題提供了全新策略。

圖片來源於GUT（消化道）國際期刊

這一發現不僅顛覆了乳酸作為“代謝廢物”的傳統認知，更開發出能顯著提升胰腺癌免疫治療效果的聯合治療方案，讓被稱為“免疫荒漠”的胰腺癌有望轉變為“免疫敏感”的腫瘤類型。胰腺癌是一種起源於胰腺導管上皮及腺泡細胞的惡性腫瘤，因其症狀隱匿、解剖位置複雜、生存率極低而被醫學界稱為“癌中之王”。

近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法已在多種實體腫瘤治療中展現出強大療效，但在胰腺癌治療中卻屢屢碰壁，已經開展的絕大多數臨牀試驗收效甚微。“胰腺癌高度免疫抑制性的腫瘤微環境是阻礙免疫治療成功的‘頑固堡壘’。”虞先濬教授指出，如何有效重塑胰腺癌的免疫抑制微環境並探索增強免疫治療響應的策略，已成為提升患者生存期的重大臨牀挑戰。

研究團隊通過乳酸化修飾組學分析發現，組蛋白H3第18位賴氨酸乳酸化修飾（H3K18la）是最顯著上調且與不良預後相關的組蛋白乳酸化修飾。乳酸驅動的組蛋白H3K18la可激活乙酰轉移酶2（ACAT2）的轉錄，從而引起胰腺癌細胞內乳酸水平進一步上調。機制研究表明，乳酸驅動的H3K18la如同“分子開關”，激活ACAT2轉錄。ACAT2則通過乙酰化修飾線粒體載體同源蛋白2（MTCH2）的K100位點，穩定其蛋白表達。

MTCH2的累積破壞線粒體氧化磷酸化，導致乳酸進一步增加，從而形成“乳酸→H3K18la→ACAT2→MTCH2→乳酸”的正反饋環路，驅動胰腺癌進展。同時，ACAT2可促進膽固醇的生物合成，並通過小細胞外囊泡將之遞送至腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），誘導TAMs向免疫抑制性的M2型極化。

過度表達的ACAT2誘導腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）向免疫抑制性的M2型極化，M2型TAMs進而抑制CD8+ T細胞的功能。這種抑制作用最終形成“免疫荒漠”微環境，導致胰腺癌對免疫治療不敏感。免疫治療藥物無法有效發揮作用。

研究團隊發現，靶向降解ACAT2能夠瓦解這一免疫抑制機制，實現精準的“免疫微環境重塑”。基於這一發現，研究團隊創新性地設計併合成了靶向降解ACAT2的蛋白降解靶向嵌合體AP1。研究表明，AP1與抗PD-1抗體聯用，可產生遠超單藥的協同抗腫瘤效果，顯著抑制腫瘤生長並延長小鼠生存期。

虞先濬教授表示，該研究首次構建了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”的全新機制，為破解胰腺癌的免疫治療難題提供了全新策略。這一發現為改善胰腺癌抗PD-1治療反應提供了新路徑，有望讓胰腺癌從“免疫荒漠”變為“免疫敏感”，為患者帶來新希望。

作為國家臨牀重點專科，復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科團隊開展了一系列基礎臨牀轉化研究，形成了胰腺癌診治的“上海方案”。數據顯示，在該院接受手術治療的胰腺惡性腫瘤患者術後3年生存率達到56%，位居上海第一，趕超了國際先進水平。團隊多項原創性成果已納入國際國內指南共識，為全國胰腺癌診療水平的提高做出了重要貢獻。

當曾經被忽視的代謝廢物成為破解“癌王”治療難題的關鍵，科學再次證明，癌症研究領域的重大突破往往始於對基礎生物學過程的重新審視。這項發現不僅為胰腺癌患者帶來新希望，也為整個腫瘤免疫治療領域開闢了新的研究方向。