漸凍症特效藥來了！北京打出首針，曾1年180萬_風聞

　　北醫三院神經內科主任樊東昇告訴“醫學界”，Tofersen的臨牀應用是一個新的里程碑，標誌着漸凍症正式進入精準診療的新時代。

　　撰文丨****凌   駿

　　責編丨汪   航

　　本週，全球首款漸凍症靶向治療藥物——“托夫生注射液（Tofersen）”陸續進入我國各大醫院，正式投入臨牀使用。

　　6月10日，北京大學第三醫院開出全國首張處方，一位43歲的女性患者接受了腰穿鞘內注射治療。同日，杭州市第一人民醫院也宣佈完成省內首例患者用藥。

　　北醫三院神經內科主任樊東昇教授告訴“醫學界”，“這標誌着我國漸凍症診療正式邁入對因治療的新時代。”

　　Tofersen是一款小核酸類藥物，也是目前全球唯一針對漸凍症的病因治療藥物。它通過阻斷相關致病蛋白的合成，從而阻止漸凍症的疾病進展，在2024年10月獲我國國家藥監局批准上市。

　　目前，Tofersen的國內定價尚未公開披露。在海外，Tofersen於2023年4月獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，每劑治療費用為14230美元，年治療費用約為18~20萬美元。

　　而據媒體此前報道，去年3月Tofersen在海南樂城先行區投入使用時，首年治療費用約為180萬人民幣。

　　首位患者已患病5年

　　漸凍症學名為肌萎縮側索硬化（ALS），是一種罕見的神經退行性疾病。由於大腦和脊髓的運動神經元遭到損害，患者會逐漸出現肌肉無力、萎縮，最終因呼吸衰竭等而死亡，平均壽命約3～5年，治癒率為0，被世界衞生組織稱為“五大絕症”之一。

　　據北醫三院介紹，此次首例用藥的患者，此前因不明原因的進行性肌肉無力，來到北醫三院就診，隨即被確診為SOD-1基因突變型ALS。在新藥引入醫院後，該院神經內科順利完成了首方治療。

　　樊東昇對“醫學界”介紹，這名患者的病程已有5年，“隨着疾病進展，她開始出現行走困難，需要人攙扶完成日常活動，無法快步行走。若沒有新療法及時介入治療，我們預估2~3年內，她就會逐漸卧牀，直至徹底癱瘓。”

　　患者在北醫三院接受注射治療 圖源：北醫三院

　　相關統計數據顯示，我國是世界上ALS患者數量最多的國家之一，約有超4萬名患者。近年來，知名人物蔡磊抗擊漸凍症的經歷，更讓這一疾病引起全社會的廣泛關注。

　　目前，ALS的致病原因尚未完全闡明，不同患者的病因也大相徑庭。“據估計，約有5%～10%是家族遺傳性ALS。其中，SOD-1基因突變型大約佔到了所有ALS的2%，相比散發型ALS，SOD-1突變患者的疾病進展相對緩慢。”樊東昇表示。

　　但無論是由何種原因導致，過去都沒有任何手段能阻止、逆轉ALS的進展。如果把漸凍症發病比喻為“發洪水”，樊東昇介紹，“那此前的藥物干預、營養支持、呼吸管理等醫療手段，都只是在下游不斷地修堤壩。但水位源源不斷上漲，總有沖垮的一天。”

　　而本次使用的Tofersen，就是要從根源上阻止“洪水的發生”。機制上，通過基因沉默效應，Tofersen能阻斷mRNA的翻譯過程，從而抑制SOD-1基因的表達，使患者的神經元細胞不再受到有毒蛋白的攻擊。

　　小核酸類藥物的作用原理

　　據樊東昇介紹，在完成首針注射後，此後這名患者還要定期接受治療，並由醫療團隊進行密切的隨訪，以進一步觀察藥物的療效和安全性。

　　“此前該藥在國外做臨牀研究時，有一位10年病程的患者，已經下肢癱瘓。但在持續用藥1年多後，他逐漸可以擺脱輪椅，在家人攙扶下行走。我們都希望這樣的‘奇蹟’能更多地複製。”樊東昇説。

　　全球首款漸凍症“特效藥”

　　事實上，Tofersen的研發和上市過程並不算順利，期間充滿了爭議和質疑。

　　2022年，發佈於《新英格蘭醫學雜誌》的Tofersen III期臨牀試驗結果顯示，用藥24周時，相比安慰劑組，用藥組患者的ALS功能評分變化沒有統計學差異，即患者的臨牀症狀並未得到顯著改善。

　　但次要終點的結果良好，用藥組患者的腦脊液SOD-1蛋白、血漿中ALS生物標誌物——神經絲輕鏈（NfL）濃度均有明顯降低。

　　由於III期臨牀試驗並未達到主要終點，Tofersen在美國申報是通過加速審評途徑。根據該途徑，在申請治療“無藥可治”的嚴重疾病時，允許用次要終點代替“實際臨牀療效”結果。

　　過程與之相似的，還有另一款漸凍症治療新藥Relyvrio。

　　2022年3月，美國FDA專家組以“臨牀試驗規模小”“缺失數據”等為由，初步對Relyvrio的上市予以否決。但由於面臨巨大的生存困境，漸凍症患者羣體頻頻發起請願。同年9月，美國FDA在權衡後改變了態度，最終批准了該藥。

　　只不過在1年多後，2024年3月，Relyvrio最終的III期臨牀試驗宣告失敗，相關企業履行承諾，主動將其撤出市場，Relyvrio從此不再銷售。

　　但和Relyvrio不同的是，Tofersen的拓展期臨牀試驗顯示，當安慰劑組患者也用上藥後，52周時兩組患者的ALS功能評分均展現出統計學改善。治療組患者由於更早用藥，症狀改善也更加顯著，生物標誌物濃度進一步降至較低水平。

　　樊東昇對“醫學界”分析，“Tofersen用藥後的早期效果不明顯，或和漸凍症的疾病特性有關。”

　　“Tofersen抑制了有毒蛋白，阻止其進一步損害神經元細胞。但部分受損的運動神經元的恢復，與肌肉組織重新建立連接等，都需要一定的時間。”樊東昇説，“因此早期患者臨牀症狀的改善不太顯著，直到1年多後才逐漸觀察到效果。”

　　據瞭解，除了中、美兩國，目前Tofersen已陸續獲得了日本、韓國、歐盟、加拿大等國家或地區的認可。

　　值得一提的是，英國監管部門仍對Tofersen的成本效益比持保守態度。2024年10月，英國運動神經元疾病協會在線發起請願，呼籲政府儘快批准Tofersen上市並納入支付體系，以挽救眾多絕望中的患者和家庭。

　　漸凍症治療新時代

　　樊東昇告訴“醫學界”，結合目前的臨牀研究，以及國外專家團隊的反饋，推測Tofersen的最終療效大致可分為兩種情況。

　　“針對發病已久，且疾病進展迅速的漸凍症患者，短期內Tofersen或能延緩疾病進展，但已經出現的病理改變，仍在持續損傷患者的神經細胞。就像一輛高速行駛的列車，即便踩了剎車，也很難立即將其停下。”

　　“而對於病情進展相對緩慢的患者，比如我們治療的這名女性，通過及時用藥，輔以神經康復訓練、呼吸營養支持等手段，有望在一段時間後徹底終止疾病進程。長期來看，患者臨牀症狀的逆轉和改善也是有可能的。”樊東昇説。

　　樊東昇強調，由於ALS屬於神經退行性疾病，神經細胞損害會隨時間推移而加劇，因此及時診斷、儘早治療，是獲得良好預後的關鍵。

　　“若出現不明原因的進行性肌肉無力、肌肉跳動（束顫）或肌肉萎縮等症狀，應高度警惕，及時前往神經內科專病門診就診，爭取寶貴的治療時間窗。”

　　“如果是有漸凍症家族史的人羣，即便還未出現健康問題，也建議儘早前往醫院進行檢查。如果發現基因、相關生物標誌物、肌電圖等異常，通過長期隨訪觀察，經醫療團隊綜合評估後，一部分人可以在發病前就啓動藥物治療，將漸凍症‘扼殺在搖籃裏’。”樊東昇説。

　　但遺憾的是，Tofersen僅能治療SOD-1突變的ALS患者，而迄今已有超過40個基因被認為和ALS相關，SOD-1突變僅佔到所有ALS的2%。

　　針對更多類型的ALS，樊東昇表示，目前他和團隊已聯合開展了多項研究，涵蓋基因治療、單克隆抗體、幹細胞再生療法等多個技術路線。全球範圍內，近年來該領域同樣發展迅速，其中同為小核酸類藥物的ION363已進入III期臨牀，治療FUS基因突變的ALS患者。

　　儘管目前治療的可及性依舊有限，但在樊東昇看來，Tofersen的臨牀應用是一個新的里程碑，代表着漸凍症正式進入精準診療的新時代。

　　“過去，臨牀醫生治療漸凍症，只能採取‘頭痛醫頭、腳痛醫腳’的策略。而Tofersen作為漸凍症的首個疾病修飾療法，針對病因治療，有希望徹底改變疾病進程。我們有理由相信，此後還會有更多類似的新藥上市，惠及更廣泛的漸凍症患者。”樊東昇説。

　　參考文獻：

　　1.Miller, T. M., Cudkowicz, M. E., Genge, A., Shaw, P. J., Sobue, G., Bucelli, R. C., … & Lane, R. (2022). Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. New England Journal of Medicine, *387*(12), 1099-1110.

　　https://doi.org/10.1056/NEJMoa2204705

　　2.國內首批、浙江首針！托夫生注射液落地市一醫院，開啓漸凍症治療新篇章

　　https://mp.weixin.qq.com/s/01B_95Th2PycRDC2Aa6jjQ