Mol Cell丨揭示NAD 合成酶調控能量應激的機制_風聞

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是能量代謝和細胞信號傳導中的關鍵化合物。煙酰胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)是負責煙酰胺(NAM)NAD+生物合成的限速酶。

2025年6月11日,上海交通大學王戈林團隊在Molecular Cell(IF=14.5)在線發表題為“The NAMPT enzyme employs a switch that directly senses AMP/ATP and regulates cellular responses to energy stress”的研究論文,該研究發現NAMPT活性在能量應激反應中被一磷酸腺苷(AMP)抑制。

全局代謝物-蛋白質相互作用圖譜顯示,NAMPT與禁食小鼠肝臟中的AMP相互作用存在差異。NAMPT-AMP的晶體結構表明,AMP與NAMPT反應產物煙酰胺單核苷酸(NMN)的結合方式相似。AMP對NAMPT的抑制可以通過NAMPT激活劑或三磷酸腺苷(ATP)來緩解,可能是以競爭的方式。基於這些發現,進一步研究了導致AMP積累的上游因素,發現嘌呤合成的激活出乎意料地促進了禁食期間AMP的升高。值得注意的是,在缺血性卒中模型中,AMP/ATP比率的增加與NAD+下降相關,在缺血性卒中模型中,NAMPT激活劑可以提供保護。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是所有生物體內許多涉及能量產生和氧化還原反應的酶的必需輔酶。最近,NAD+的經典作用已經擴展到調節多種細胞信號通路,作為一些關鍵NAD+消耗酶的輔因子,如聚ADP-核糖聚合酶(PARPs)、cluster of differentiation 38 (CD38)和CD157胞外酶、 sirtuins和含有SARM1。通過這兩種作用,NAD+調節重要的細胞過程,包括能量代謝、線粒體生物發生、 DNA修復等。新出現的證據強調了它在神經變性、心血管疾病、代謝綜合徵、癌症、感染性和炎性疾病以及衰老等疾病中的作用。

NAD+是通過色氨酸的從頭生產、煙酰胺(NAM)和煙酰胺核苷(NR)的回收途徑以及Preiss-Handler途徑合成的。哺乳動物主要依賴NAM的NAD+回收,其中限速酶煙酰胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT)催化NAM和磷酸核糖焦磷酸(PRPPs)縮合為煙酰胺單核苷酸(NMN),然後通過NMN腺苷酰轉移酶(NMNAT)產生NAD+。NAMPT活性對於維持NAD+水平至關重要,因為其敲除在小鼠中具有胚胎致死性。相反,NAD+前體、NAMPT上調和NAMPT激活劑在廣泛的臨牀前動物模型中顯示出治療潛力。

機理模式圖(圖源自Molecular Cell)

在生理條件下,NAMPT的激活是由保守的ATP依賴的自磷酸化機制促進的。在能量應激條件下,NAMPT酶是如何被調節的仍然難以捉摸。NAMPT蛋白丰度隨着毒素、損傷或能量應激的侵害而增加,表明NAMPT是一種細胞應激反應者。然而,在許多情況下,NAMPT水平的增加不能補償NAD+的損失,表明存在額外的調節機制。

在這項研究中,研究人員在禁食小鼠肝臟的代謝組學水平上對NAMPT的內源性調節因子進行了系統研究,並確定AMP是長期能量應激下NAMPT的直接抑制劑,抑制NAD+補救。還證明了NAMPT激活劑(NATs)減輕了一磷酸腺苷(AMP)介導的抑制,並在能量耗盡的情況下表現出神經保護作用。這些發現揭示了 NAMPT 既是能量傳感器,又是 NAD+ 合成控制開關,使 NAD+ 代謝與 ATP 代謝這兩種基本能量代謝在能量應激中發揮協同調控作用。同時,該研究為能量匱乏相關疾病臨牀藥物開發提供了理論基礎和潛在藥物靶點。

參考信息:

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00461-7