典型案例分享：乳膏和搽劑中N-亞硝基雜質（NDSRIs）的研究_風聞

**一．**研究背景

2024.09.04  FDA公佈了最新的《人用藥中亞硝胺雜質控制》指南，指南中規定藥品生產商必須對藥物中亞硝胺雜質進行充分的研究，尤其對NDSRIs雜質進行強調説明。FDA要求所有化學合成原料藥的製造商都應採取適當行動，降低原料藥中亞硝胺雜質的風險，因為這些原料藥有可能形成亞硝胺類。此外API製造商應審查其API生產工藝，並進行風險評估，以確定亞硝胺雜質的可能性。如果確定存在亞硝胺雜質的風險，則應使用靈敏且經過適當驗證的方法對批次進行驗證性測試。如果適當的風險評估確定不存在亞硝胺雜質的可能性，或者確定存在風險但未檢測到亞硝胺，則不需要採取進一步行動。如果檢測到亞硝胺雜質，API製造商應調查根本原因，採取適當的後續行動，包括改變生產工藝，以減少或防止亞硝胺雜質的形成。

指南一經發布，多家藥企收到FDA或CDE的發補通知，我院也陸續收到了多家客户針對NDSRIs雜質研究的需求，品種涉及雙氯芬酸鈉二乙胺乳膠劑、米諾地爾搽劑、腎上腺素注射液、鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸普羅帕酮、布美他尼注射液、克林黴素幹混懸劑、呋塞米注射液、富馬酸伏諾拉生、奧美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、纈沙坦氨氯地平、地氯雷他定、氯雷他定、泊沙康唑、利巴韋林、鹽酸多巴酚丁胺、利多卡因、丙胺卡因、葉酸、替米沙坦、利伐沙班、維格列汀、他達拉非、磺胺二甲嘧啶、諾氟沙星、紅黴素、三氨、硝苯地平、鹽酸艾司洛爾注射液、鹽酸氯米帕明、氨溴特羅口服溶液、布立西坦口服溶液、吉羅非齊等近百種原料藥和製劑。

**二．**案例分享

1. 項目名稱：雙氯芬酸二乙胺乳膠劑中N-亞硝基雙氯芬酸雜質研究

項目難點：

（1）雜質限度較低，只有0.075ppm，需要較高的供試品濃度才能達到靈敏度，且雜質與主成分結構類似，易造成假陽性；

（2）雜質與主成分結構相似，出峯相近，不好分離；

（3）乳膠劑基質複雜，含大量的油脂，易產生基質效應、干擾雜質檢測。

解決途徑及效果：

（1） 採用三重四級杆-液相色譜質譜聯用儀-ESI源進行檢測，極大提供靈

敏度。檢測限可做到0.007ppm；

（2）通過優化色譜條件，篩選色譜柱，將雜質和供試品較好地分離，避免了供試品受熱分解成與雜質相似的碎片，進而造成假陽性；

（3）優化供試品的處理方式，避免基質進入到色譜柱和離子源產生污染或

干擾。先對供試品進行溶解處理，然後過柱子進行除雜、富集，再與二氯甲烷進行萃取濃縮等方式，提高供試品溶液濃度的同時降低供試品的基質干擾。方法中的回收率可做到80%~95%之間，符合標準要求。下圖為加標供試品溶液出峯情況。

2. 項目名稱：米諾地爾搽劑中 N-亞硝基哌啶雜質分析方法研究

項目簡介：：​

米諾地爾搽劑雖是液體狀態，但不能直接進質譜，且水溶性差，需要篩選溶劑進行處理。通過嘗試多種溶劑後最終選擇用一定濃度的酸溶液進行溶解稀釋，然後與有機溶劑進行萃取。萃取後的供試品溶液不僅避免了其他組分的干擾，且專屬性大大提高。該方法的靈敏度可做到雜質限度的5%以下，線性係數r＞0.99，回收率在90%~110%之間，且方法重現性較高。

下圖為N-亞硝基哌啶檢測限圖譜：