N-亞硝基氨氯地平雜質研究_風聞

N**-**亞硝基氨氯地平雜質研究

**一．**研究背景

去年FDA公佈了最新的《人用藥中亞硝胺雜質控制》指南，該指南尤其強調了藥品生產商必須對藥物中主成分相關的亞硝胺雜質，即NDSRIs雜質進行充分研究。FDA要求所有化學合成原料藥的製造商都應採取適當行動，降低原料藥中亞硝胺雜質的風險，因為這些原料藥有可能形成亞硝胺類。

指南一經發布，多家藥企收到FDA或CDE的發補通知，我院也陸續收到了多家客户針對NDSRIs雜質研究的需求，品種涉及苯磺酸氨氯地平、磺酸左氨氯地平、比索洛爾氨氯地平、纈沙坦氨氯地平、雙氯芬酸鈉二乙胺乳膠劑、米諾地爾搽劑、腎上腺素注射液、鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸普羅帕酮、布美他尼注射液、克林黴素幹混懸劑、呋塞米注射液、富馬酸伏諾拉生、奧美沙坦酯、地氯雷他定、氯雷他定、泊沙康唑、利巴韋林、鹽酸多巴酚丁胺、利多卡因、丙胺卡因、葉酸、替米沙坦、利伐沙班、維格列汀、他達拉非、磺胺二甲嘧啶、諾氟沙星、紅黴素、三氨、硝苯地平、鹽酸艾司洛爾注射液、鹽酸氯米帕明、氨溴特羅口服溶液、布立西坦口服溶液、吉羅非齊等近100種原料藥和製劑。

其中苯磺酸氨氯地平片業務諮詢量大增，首先氨氯地平主要用於高血壓、冠心病的治療，是一種最常見的藥物，用藥廣泛。其次N-亞硝基氨氯地平雜質合成難度較大，雜質對照品採購困難，國內較少。我院通過自家採購渠道從國外高價採購到對照品，並及時解決研究難題，為客户節省了時間。

**二．**案例分享

1. 項目名稱：苯磺酸氨氯地平片中N-亞硝基氨氯地平雜質研究

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項目難點：

（1）雜質不保留，出峯時間早；

（2）雜質與主成分結構相似，出峯相近，不好分離，易干擾雜質檢測，造成假陽性；

（3）主成分拖尾嚴重且進質譜後基線上升，影響雜質出峯及靈敏度。

解決途徑及效果：

（1） 採用三重四級杆-液相色譜質譜聯用儀-ESI源進行檢測，極大提高專

屬性和靈敏度，檢測限可做到0.7ng/ml。

（2）通過優化流動相組成與比例、梯度程序、篩選色譜柱等方式，將雜質和供試品較好地分離，避免了供試品受熱分解成與雜質相似的碎片，進而造成假陽性；

（3）不斷調整供試品的處理方式，避免基質進入到色譜柱和離子源產生污染或干擾。最終確定的方法中回收率可做到95%~105%之間，定量限做到限度10%以下。下圖為專屬性-加標供試品溶液出峯情況。

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