意外發現新的細胞器後，他果斷切換了研究方向 | 專訪俞立教授_風聞

“如果把細胞想象成一個城市，它裏面有各種各樣的功能模塊，行使這些功能的就是細胞器。”清華大學教授俞立日前在蘇州冷泉港亞洲訪談時表示。

早在2014年，原本做細胞自噬的俞立教授意外發現一種新的細胞器——遷移體。這也是近年為數不多仍在細胞裏面發現新的細胞器的重要發現，遷移體一經發表，立即引起全球同行的興趣。

清華大學教授俞立丨圖源：清華大學

圍繞遷移體是細胞器，還是新的細胞亞結構？也在學術圈熱烈地討論着。自從發現遷移體後，俞立將研究方向轉移到這個新的研究方向上。彼時與他在同一工作單位的顏寧教授甚至為它取了一個好聽且形象的名字：石榴體。

然而，隨着研究的深入，俞立發現遷移體“超級地複雜”，它不僅與心血管疾病有關，同時也與腫瘤的發生發展密切關聯，當然留下更多的還是正在被解決的科學問題。

以下為近期我們在冷泉港亞洲會議上對俞立教授的訪談視頻和據此整理出的文字版。

訪談&整理 | 葉水送

問：俞老師，您能否介紹下細胞中有哪些主要的細胞器，它們對維持機體功能有哪些作用？

俞立：你可以把細胞想象成一個城市，所有的城市都需要各種各樣的功能塊。比如説，需要有電閘，需要有能源供給，需要有交通系統，需要有垃圾處理站。在細胞裏面，實際上就有這麼一套所謂的系統——細胞器，它們是一個個形態獨立的結構，來做某一類功能相近的事情。比如説，線粒體是細胞裏面的“發電站”，我們的能量是由線粒體來供給的；溶酶體相當是“垃圾焚燒站”，所有的東西丟進去以後回收，然後被降解掉；內質網是細胞裏面進行蛋白合成的主要地方；高爾基體是貨物的“分選站”，就像快遞分選站一樣，不同的分子通過高爾基體分選到其他地方。

細胞結構簡易圖丨圖源：learn.wab.edu

當然，還有一些在細胞的外面，比如説纖毛，纖毛是我們認識的第一個細胞器，它的作用是感知。最重要的是細胞核，我們所有的基因、遺傳物質都藏在裏面。

問：常見的細胞器早在幾十年前甚至上百年前就已基本發現了。2014年，您發現了一種新的細胞器——遷移體（Migrasome），這的確不多見，您能否介紹下遷移體的發現歷程？

俞立：為什麼我們當時叫它細胞器，實際上我們在2012年就開始做這個工作，當時發覺它可以有幾種不同方向來命名它，它可以作為一個細胞外囊泡（EVs）釋放出去，可以把它叫做細胞外囊泡，但同時它有很多功能，又不是作為細胞外囊泡可以解釋的，所以我們思來想去，又問了很多專家，就覺得用細胞器來命名可能會比較恰當。

遷移體顯微結構丨圖源：Trend in Biochemical Sciences

我想在這説一下，細胞器是歷史上形成的一個名字，遷移體是不是細胞器，需要時間檢驗，要得到大家的承認。目前，我們一直在文章裏面用organelle（細胞器）這個詞，倒是沒有碰到在論文發表方面的挑戰，而且我們也有越來越多的證據表明：遷移體的主要功能是分泌，也就是細胞專門用它來進行分泌，所以有些時候整個遷移體會離開細胞，變成一種胞外囊泡，但很多時候，它分泌的東西一旦分泌出去以後就縮回去了，因此我認為它是多種功能複合在一起的結構，我們現在還是暫定認為它是一個細胞器。

這裏我只是想稍微強調一下，細胞器的定義在歷史上是怎麼來的。我現在更喜歡叫它為一個“細胞亞結構”，因為叫做亞結構是沒有異議的，這不是一個主觀的看法，而是一個客觀的描述。

遷移體的發現很有意思。我自己原來是做細胞自噬，做自噬就要做很多電鏡。有一天，我在做自己特別喜歡做的一個實驗，就是到電鏡室裏面去拍照片，我老是看到細胞外面會有一些碎片。有一次，細胞的碎片做得特別好的時候，我發覺一個大的泡裏面有很多小的囊泡，看着就像一個切開的石榴，所以最早的時候我們把它叫石榴體，這還是顏寧幫我們起的名字，她説你就叫石榴體吧，我還把它寫到我們的第一篇文章裏面。

那時候，我們看見遷移體以後，查了以前的文獻，沒有見過類似的報道，這麼規則這麼漂亮的一個結構。我的直覺告訴我，在進化上面，這個可能會是比較重要的，因為你想要設計、做出這麼一個東西來，應該需要經過億萬年的進化，所以我覺得應該值得做，很快地把我的研究方向從研究自噬切換到了研究遷移體。

問：遷移體是怎麼形成的，結構是怎樣的，在細胞中發揮哪些重要功能？

俞立：遷移體的形成過程，一開始我覺得是細胞往前跑後面留下一點碎片，經過十多年的研究，我們發現它超級地複雜：在遷移體形成之前幾個鐘頭，細胞的最前沿有一個酶會固定下來粘在胞外基質上面，也就是在細胞的底層膜上，它粘到那個點以後就會長出遷移體的點，然後通過它催化了一系列的生化反應，招募其他酶。你可以想象一下，就像我們要建一棟樓一樣，最重要的工作不是後面建的這個樓，而是打地基，所以有很多的生化反應，這像是用打地基的方式把所有的材料運到遷移體要形成的這個位點上，然後等一個恰當的條件成熟時，通過生化反應的聯動以及一個叫Tetraspanin（四跨膜蛋白）富集的微小結構域，你可以把它理解成磚塊，再用一個很黏的lipid，就是鞘磷脂，你可以把它想象成砌牆的灰漿水泥，最後就把遷移體砌出來了。

遷移體形成後，要裝了貨物才有功能。貨物是通過細胞裏面的馬達蛋白運送，你可以把它想象成卡車，拉住特定的貨物，把它拉到遷移體裏面，然後讓它在裏面行使功能。這大概是遷移體形成過程，有砌牆、裝東西過程。這些過程都是被一系列生化、生物物理反應來調控的。

遷移體主要功能示意圖丨圖源：biomedcentral.com

那麼，遷移體的功能是什麼呢？主要體現在細胞層面上。第一，它是細胞進行分泌的一個位點，正常的細胞分泌特別重要，因為任何一個細胞需要放出信號，讓其他細胞知道我在幹什麼，然後之間彼此協調，這在體內超級重要，比如説一個免疫反應，牽扯到很多不同的免疫細胞，對於同樣一個病原物做出反應，它們之間的通信就特別重要。在細胞水平上，我們發現遷移體是運動的細胞專門用來釋放這些信息分子的一個結構。

第二，在另一些情況下，比如説有一些壞掉的重要細胞器，如線粒體壞掉了，那麼壞掉的線粒體也可以利用同樣的機制，扔到遷移體裏面，從細胞裏面被清除出去。

我們知道的比較少的方面，很多重要的核酸比如mRNA，也會主動地運輸到遷移體裏面。我們知道這個事發生了，也知道它是怎麼運過去的，但我們還不知道這意味着什麼。有一個可能性，這些mRNA裝在遷移體裏面，當它們進入另外一個細胞裏面，就可以變成蛋白質，調控另外一個細胞的工作。

遷移體的主要功能丨圖源：Cell Death Discovery

以上是遷移體在細胞中發揮的功能，而在機體水平上，我們過去十年花了大量的時間，建立了不同的（系統），有斑馬魚系統、雞胚系統、小鼠系統，現在也在臨牀樣本上做。我們發覺最重要的兩個方向：一個是發育，一個是免疫。在發育、免疫裏面最重要的功能，都是把特定的信號以細胞因子、催化因子等形式來存在，在特定的時間遞送到特定的地點上，從而起到在系統水平上調節機體反應的作用。你可以把它想象成一個城市裏面的紅綠燈系統，或者是一個交通指揮系統。

問：遷移體的異常與哪些疾病有關，未來能針對遷移體開發出新療法嗎？

俞立：這確實是我們正在做的。現在我的實驗室裏面任何時候都有各個醫院來的醫生，年輕醫生在他們的臨牀實踐裏面已經發覺有遷移體的存在。他們帶着問題到我的實驗室，利用我們的技術、對遷移體的理解，以及做好的動物疾病模型來推動臨牀轉化。

我們發現遷移體跟心血管疾病，尤其是去年發表的一篇文章，發掘遷移體是凝血系統的一個核心成分。那麼問題就來了，遷移體太多的時候怎麼辦，會不會引起異常凝血，是不是會引起心梗，會不會引起腦梗。我們有的研究成果已經在大規模地做IIT（臨牀研究），所謂的IIT就是和醫生一起合作的臨牀研究，我們已經收集了上千個病人的樣品，目前的data是非常有意思。遷移體還與其他疾病有關，比如説腫瘤的發生發展，尤其是腫瘤的轉移方面。

事實上，我們的一部分技術已經轉化到一家公司：Migrasome Therapeutic。這個公司主要目的就是利用遷移體作為新的診療手段，他們起了一個很容易記的名字3R：Read、Rebuild、Rectify。Read是通過遷移體上面帶有的信息，找出哪些信息是跟疾病相關，再來做診斷；Rebuild是利用遷移體作為機體裏面的信號傳送系統，讓它來轉我們的藥物；Rectify則是修正，利用遷移體作為一個靶點，當遷移體太多引起的疾病時，對它進行修正。

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