攻克炎症衰老！哈佛領銜，阻止這種蛋白流失，或可精準對抗慢性炎症，不傷抵抗力！_風聞

「抗炎」幾乎是每個抗衰愛好者的必修課。但做到“科學抗炎”貌似很難，因為炎症可能也分輕重急緩與“好壞”。

比如，短暫的發炎（急性炎症）並非壞事，是免疫系統在遇到外傷或感染的保護機制。而作為衰老標識之一的慢性炎症，往往對身體產生長期刺激、打亂免疫系統，導致組織損傷、心血管問題、慢性疾病風險增加等，這才是需要解決的棘手問題。

然而，我們目前許多抗炎手段，在努力撲滅促衰的慢性炎症的同時，還削弱了我們身體正常的防禦機制。那麼，怎麼樣既能精準地抑制促進衰老的慢性炎症，而又不回“誤傷”保護我們免受外界侵害的“急性炎症”呢？

昨天，在國際頂刊《Nature》上的一篇研究中，來自哈佛、杜克等頂尖機構的科學家們發現了一個蛋白“開關”，針對它，就能夠精準區分這兩種炎症，做到“只抗慢性炎症”的精準抗炎[1]！

區分“好壞”炎症的關鍵

那麼，要找到慢性炎症與急性炎症的核心區別，應該從何下手呢？研究者在過去的研究中早已發現了“端倪”，這個關鍵就在——自噬過程[2]。

沒錯，就是派派經常提到的自噬。自噬是細胞自身的“廢物回收再利用”過程，它有助於分解細胞內的“垃圾”蛋白、“報廢”的細胞器等，幫助細胞抵抗衰老。當然，這個過程中，一些促生炎症的分子和侵入病原體也會被一併“吃掉”，所以自噬對抗炎也十分關鍵。

而研究者在探索自噬的過程中，竟然意外發現了一個只隨着慢性炎症而變化的蛋白——WSTF蛋白：

當細胞處於慢性炎症狀態時（如模擬衰老狀態或低劑量促炎誘導），細胞核內的WSTF蛋白水平會持續、顯著地下降。

而當細胞遭遇急性、強烈的炎症信號刺激時，細胞核內的WSTF的水平卻穩如泰山，幾乎不受影響。

圖注：WSTF蛋白只在慢性炎症下減少，急性刺激（左）WSTF水平穩定；而持續慢性刺激（右）WSTF逐漸減少

簡單來講，就是**只有在慢性炎症條件下，WSTF蛋白才會減少！**難道，它就是研究者們夢寐以求的、區分兩種炎症狀態的分子信號嗎？

WSTF是細胞核內負責管理基因表達開啓與關閉的蛋白。在健康狀態下，WSTF會找到那些編碼促炎因子的基因，把它們緊緊包裹起來，“關閉”其表達，是防止促炎基因過度表達的“天然屏障”[3]。

經驗證，WSTF的缺失的確引發了衰老和炎症的失控：首先，衰老細胞中，WSTF的缺失導致了一系列促衰、促炎信號分子（SASP）的表達增強，更容易將衰老和炎症“傳染”給周圍健康細胞。反之，如果在衰老細胞中重新補足WSTF，SASP的水平則被有效抑制。

圖注：WSTF缺失對衰老相關分泌表型（SASP）的影響

並且，當研究者誘導小鼠肝細胞衰老，同時阻止WSTF的表達後，這些小鼠出現了強烈的炎症反應，大量免疫細胞聚集在肝臟；而正常的小鼠的免疫系統則能有效地清除衰老細胞，炎症水平也更低。

圖注：WSTF的缺失在體內引發強烈的炎症反應，肝臟中聚集了大量免疫細胞，而WSTF補足則有效控制了炎症

也就是説，WSTF的缺失不僅在細胞層面放大炎症，在整個身體中也會傳播衰老、促炎，甚至引發炎症風暴。而研究者發現，在身體處於慢性炎症的長期壓力下，這種WSTF缺失的情況就可能會發生——

研究者發現，在慢性炎症狀態下，細胞的“自噬回收”會變得異常活躍，甚至在存儲細胞遺傳物質的細胞核內也會發生自噬，這個過程叫做“核自噬”。

其中，有一種名為GABARAP的蛋白能夠進入細胞核，精準地識別並“抓住”WSTF蛋白，接着把WSTF強行從細胞核裏“拖拽”出來，再按照“程序”送入細胞質裏的溶酶體中，將WSTF降解銷燬。

圖注：在衰老細胞中，WSTF蛋白（綠色熒光，會因酸性環境猝滅）被運送到溶酶體（藍色）中降解，只留下耐酸的紅色熒光信號，證實了其被自噬系統清除

如此，那些原本被它牢牢鎖住的炎症基因，就會開始瘋狂轉錄，製造出源源不斷的炎症因子，於是，炎症的小火變得無休無止，最終推動各種慢性疾病的發生和發展。

而最最關鍵的是，這個“WSTF被核自噬清除”的狀況，只在慢性炎症的狀態下才發生。研究者發現，急性炎症的信號雖然也能激活自噬，但卻不會觸發GABARAP對WSTF的這套“抓捕-清除”程序。

圖注：WSTF與GABARAP在慢性炎症條件下的相互作用；WSTF與GABARAP在細胞核中結合，並在衰老細胞中被轉運到細胞質中，最終被溶酶體降解

也就是説，從針對WSTF核自噬這一過程入手，也許真的能找到只改善慢性炎症，抗炎抗衰，而不會影響身體通過急性炎症保護自己的方法！

“替身”策略，精準抗炎

於是，研究者們針對WSTF與GABARAP蛋白的結合區域，設計合成了一種“替身”多肽**（NLS-CPP-WSTF）**。它模仿了WSTF蛋白與GABARAP結合的關鍵部位，因此它能在慢性炎症引發的核自噬的過程中變成WSTF蛋白的“替罪羊”，代替WSTF被“抓捕”。

圖注：NLS-CPP-WSTF細胞穿透肽的序列

而為了探查其“實戰效果”，研究者在兩種最具代表性的慢性炎症疾病中進行了驗證。

代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）

研究者給患有嚴重肝臟炎症和纖維化的小鼠每天注射“替身”多肽或人為地過表達WSTF蛋白。結果，鼠鼠們的肝臟中，炎症細胞浸潤、促炎因子水平和纖維化程度都大幅降低，有效抑制了脂肪性肝炎的進一步發展、惡化。

圖注：WSTF蛋白對MASH小鼠模型的影響，顯著降低了肝臟中的炎症細胞浸潤、促炎因子水平和纖維化程度，有效抑制了脂肪性肝炎的發展

骨關節炎（OA）

研究者從接受膝關節置換手術的患者身上獲取了受損的軟骨，並用“替身”多肽進行了處理。結果，軟骨分泌的導致疼痛和組織破壞的炎症因子（如IL-6、MMP13）都被顯著抑制了。同樣，對骨關節炎的小鼠關節注射這種多肽，也減輕了軟骨的磨損和破壞程度。

圖注：替身多肽顯著降低了軟骨中炎症因子（如IL-8、MMP13）的表達，並減輕了軟骨的磨損和破壞程度

綜上，只要保證WSTF蛋白在慢性炎症發生時，沒有被核自噬過程降解，就能抑制促炎基因的表達，從而大幅減少慢性炎症的持久損傷，甚至緩解慢性炎症引起的慢性病，精準抗炎，不傷害機體急性炎症的防禦力！

我們都知道，慢性炎症不僅是加速衰老的底層驅動力，還與心血管疾病、糖尿病、癌症、抑鬱、阿爾茨海默症、骨關節炎等等慢性病和頑疾關係匪淺。因此，如何精準、安全地抗炎，同時又不損傷身體抵禦外界感染和損傷所必需的急性炎症能力，一直是一個難題。

本篇研究，就為我們提供了一套從全新的抗炎機制，到如何精準對抗慢性炎症的完整“方案”。雖然從動物實驗走向人體臨牀還需更多探索和開發，但我們已經看到了曙光。希望在未來，由慢性炎症引發的諸多健康困擾和病痛，都將不再難以攻克~

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參考文獻

[1]  Wang, Y., Eapen, V. V., Liang, Y., Kournoutis, A., Sherman, M. S., Xu, Y., . . . Dou, Z. (2025). WSTF nuclear autophagy regulates chronic but not acute inflammation. Nature. doi:10.1038/s41586-025-09234-1

[2]  Deretic, V. (2021). Autophagy in inflammation, infection, and immunometabolism. Immunity, 54(3), 437-453. doi:10.1016/j.immuni.2021.01.018

[3]  Bozhenok, L., Wade, P. A., & Varga‐Weisz, P. (2002). WSTF–ISWI chromatin remodeling complex targets heterochromatic replication foci. The EMBO Journal, 21(9), 2231-2241-2241. doi:https://doi.org/10.1093/emboj/21.9.2231