活211歲的弓頭鯨、41歲的裸鼴鼠…不想老得快？先提升DNA修復力！_風聞

為什麼弓頭鯨的壽命可達211年？為什麼裸鼴鼠的壽命在平均壽命3年的齧齒動物中十分突出，可達41歲？為什麼蝙蝠在人類社會“作威作福”傳播病毒，自己卻扇動着薄薄的翼膜，能優哉遊哉活到42歲才會迎來生命的終結？

不僅是這些“神奇動物”，海洋植物中平平無奇如褐藻，提取出的巖藻多糖，為何能在實驗中收穫延長小鼠壽命13%的好成績？

這些，都是美國羅切斯特大學衰老研究中心聯合主任Vera Gorbunova感興趣的科學話題。

圖注：Vera Gorbunova

生長於父母均為物理學家的學者家庭，Vera Gorbunova自小便確定未來將會從事自然科學研究。而與衰老生物學的緣分，要追溯到她大二那年。

當年在俄羅斯聖彼得堡大學聆聽過一位客座教授的演講後，她被細胞衰老和海夫利克極限（細胞壽命有限理論）的概念深深吸引。隨後，她一路讀完博士，在博士後生涯結束後，於2004年在羅切斯特大學建立實驗室，專注於長壽物種的研究。

為測量不同物種體內的端粒酶水平，她曾在一年多的時間內從世界各地搜尋死去的齧齒動物（鼠、海狸、水豚等），並把它們冷藏起來運回實驗室。

在非比尋常的研究經歷中，她慢慢發現，與線蟲、果蠅、小鼠這些“速朽”生物相比，以裸鼴鼠、弓頭鯨為代表的長壽動物更能幫助我們揭示衰老的生物過程，並啓發人們發現新的長壽機制和抗衰物質。

想與教授面對面交流長壽動物背後的機制嗎？今年9月20~21日在上海舉辦的時光派第六屆衰老幹預論壇，Vera Gorbunova教授將親臨現場，與參會者分享她的研究成果。點擊下方卡片，後台回覆 第六屆 即可一鍵解鎖論壇報名方式~

01

自然演變的長壽機制

我們想要做些比傳統更有趣的事情。——Vera Gorbunova[9]

實驗室建立伊始，Vera教授與團隊成員主要致力於齧齒動物腫瘤抑制機制的進化研究，在發現一種DNA修復蛋白在癌細胞中的表達量達到正常細胞的5倍之後，她的研究興趣逐漸轉為長壽與癌症之間的關係。

Vera教授在研究中發現，“如果你把小鼠關在籠子裏，讓貓不能吃它們，那麼它們90%都會死於癌症”[1]。而與之相矛盾的是，與長壽有關的蛋白，比如端粒酶，卻在小鼠體內高水平表達，賦予小鼠快速癒合損傷的能力。

這就導致小鼠成為一種“快速生長、快速修復、快速死亡”的生物，雖是為生命科學實驗室研究做出巨大貢獻的動物模型，但僅僅在小鼠身上得到的研究結果，並不足以解釋長壽與癌症之間看似矛盾的自然現象。

那麼，在**自然界的長期演化中形成的長壽物種模型上，**我們似乎能夠獲得更多啓發[2]。

No.1

弓頭鯨、大象，自然界的“大壽星”

Vera教授的目光首先投向了“體重越大，壽命越長”的弓頭鯨與大象。

1977年，英國流行病學家皮託（Richard Peto）推斷，體型大、壽命長的動物會經歷更多的細胞分裂，引入更多致癌的微小突變，因此，這些動物的患癌風險相對更大。

但事實並不是這樣，例如人類的細胞數量是小鼠的1000倍，但患癌風險並不比小鼠高。這一現象被稱為皮託悖論[11]。為解決皮託悖論，一些研究者提出，大型長壽物種已進化出額外的腫瘤抑制機制來彌補細胞數量的增加。

比如，研究人員曾在大象細胞中發現了19個額外的TP53基因拷貝，導致大象細胞具有增強的p53依賴性DNA損傷反應，從而對有害應激的敏感性增加，並更易在細胞癌變之前發生細胞凋亡。

而作為比大象更龐大的生物，鯨並沒有類似的TP53基因拷貝，而是增加了與DNA修復有關的ERCC1和PCNA基因拷貝，並且其較慢的新陳代謝也可能導致較低水平的細胞損傷和突變，從而有助於降低癌症發病率。

細胞異常增殖風險越大，這些巨大生物體內的抑癌“補丁”就打得越多。緩慢的新陳代謝、適當的細胞凋亡時機，不僅幫助它們抵抗癌症的侵襲，也是促成它們在殘酷的自然界中發育為“大壽星”的絕妙法寶。

No.2

裸鼴鼠、盲鼴鼠，“陰暗爬行”的長壽物種

大體型動物的長壽能得到很好的解釋，但在體型較小的生物中，竟也存在着壽命的眷顧者：能夠存活41年的裸鼴鼠，和壽命最長可達21歲的盲鼴鼠。在這些比相似體型齧齒動物壽命長10倍的物種中，Vera教授又發現了哪些與眾不同之處呢？

作為最長壽的齧齒動物，裸鼴鼠棲息在東非的地下洞羣中。由於地下温度恆定，因此不需要隔熱的它進化掉了毛髮，光榮“裸奔”。

雖然有礙觀瞻，但裸露的皮膚與洞穴的長期摩擦使它們大量分泌一種獨特的高分子量透明質酸（HMM-HA），這種物質不僅可以作為抗氧化劑，減少活性氧（ROS）對核酸和蛋白質的損傷有效抗衰，還能通過CD44受體激活腫瘤抑制因子P16INK4A [3]，或激活Cdkn2位點產生特異性產物pALT，啓動獨有的防癌機制：早期接觸抑制（ECI）[4]。

接觸抑制是大多數正常細胞的生長特性，當彼此緊密接觸時，細胞停止增殖並形成緻密的單層細胞。相比之下，癌細胞失去了接觸抑制，因此能夠不斷增殖、堆疊形成腫瘤。早期，即更敏感的接觸抑制使裸鼴鼠避免了細胞的惡性增殖。

此外，裸鼴鼠細胞具有比小鼠細胞更穩定的表觀基因組，可以抵抗“山中因子”（Oct4、Sox2、Klf4和Myc）的細胞重編程，也能同樣抵抗與惡性轉化有關的重編程。

除了很少發生癌症，裸鼴鼠的長壽還歸功於強大的DNA修復機制。Vera教授發現，長壽齧齒動物的DNA雙鏈斷裂修復機制得到了增強。

此外，參與DNA修復、端粒維護、葡萄糖穩態調節等過程的SIRT6（脱乙酰酶和單ADP核糖基轉移酶），也被觀察到在裸鼴鼠體內具有更高活性，更重要的是，這也是在長壽人類——百歲老人中觀察到的共同點[9]。

另一種“陰暗爬行”的長壽動物——盲鼴鼠生活在中東地區的森林和山谷中，壽命最長可達21歲。同樣，長壽的盲鼴鼠也有專屬自己的抗癌方法：協同細胞死亡（CCD）[5]。當出現惡性增生趨勢時，盲鼴鼠細胞大量釋放干擾素IFNβ，使細胞發生一種壞死和凋亡的結合過程，導致增生的細胞死亡。

和裸鼴鼠相似，盲鼴鼠也可產生高分子量透明質酸，但不誘導早期接觸抑制，而是起到抗氧化劑的作用。另外，盲鼴鼠的肝素酶活性更低，這可以增強細胞外基質並防止腫瘤的生長和轉移。

結合從兩種長壽鼴鼠中獲得的經驗，Vera教授團隊正在尋找增加人體組織中高分子量透明質酸含量的藥理學方法，還發現了一種棕色海藻提取物褐藻糖膠能夠激活SIRT6，改善老年小鼠的虛弱評分[12]。通過小體型長壽物種研究，相信我們未來可以獲得更多啓發。

No.3

蝙蝠、松鼠……長壽“謎底”待揭開

除上述長壽明星動物，還有許多長壽動物的秘密也都在Vera教授的研究範圍內，如新冠疫情的“始作俑者”蝙蝠，和較為常見的松鼠等。

蝙蝠的壽命從7歲到42歲不等，其長壽機制很可能來自於超強的抗氧化能力[6]。

一種小棕蝠（Myotis lucifugus）的線粒體在新陳代謝過程中每消耗單位氧氣產生的自由基明顯更少[7]，並且其還很有可能能夠更有效地募集抗氧化酶來快速清除線粒體產生的自由基[8]。

除了帶着恐怖氣質的蝙蝠，可愛的灰松鼠最大壽命竟也可達24年。其長壽機制與前文所述的所有生物似乎都不一樣，目前，Vera教授正在積極探索它獨有的長壽特徵。

9.20-9.21，Vera Gorbunova教授將空降時光派第六屆衰老幹預論壇，報名論壇來現場就有機會與教授探討長壽動物背後的秘密，點擊下方卡片，後台回覆關鍵詞 第六屆 即可獲取報名渠道。

02

延緩衰老的三種習慣

和所有衰老研究領域的權威專家一樣，Vera Gorbunova教授關注衰老生物學研究發展，也關注自己的積極抗衰生活，當在訪談中被問到“為了延緩衰老，我們應該做些什麼？”的問題時，她將日常生活中的抗衰習慣總結為三項：富含水果和蔬菜的飲食、適度運動及壓力管理。

“吃水果和蔬菜非常好，特別是野生漿果。大量證據表明，其中含有的小分子黃酮類物質有延年益壽功效。”除此之外，Vera教授還將研究成果運用於生活，通過海藻激活SIRT6，帶來許多健康益處。

在壓力的管理上，Vera教授總結到：“百歲老人的一個共同特點是他們非常樂觀、態度積極，這很能説明問題[9]！”

圖注：笑意盈盈的Vera教授[10]

對於長壽的探索，Vera教授與同樣長期致力於長壽物種研究的愛人Andrei Seluanov教授從未停步。2023年8月，他們以共同通訊作者的身份在國際頂尖期刊Nature發表了裸鼴鼠長壽機制（高分子量透明質酸）可應用到其他物種的突破性研究成果，在驚呼“磕到了”的同時，派派也相信此領域不斷湧現的科研成果將會造福人類[13]！今年5月，兩人又雙雙攜手，發現從褐藻中提取出的神奇物質，巖藻多糖，服用後能夠激活SIRT6蛋白，使壽命顯著延長13%，同時還能改善炎症與衰老。

03

Vera教授與時光派

今年9月20-21日，時光派第六屆衰老幹預論壇上，我們非常榮幸能邀請到Vera教授與Andrei Seluanov教授蒞臨現場，與多位學界大咖一起，探討衰老領域的最前沿科研進展和未來發展方向。

圖注：Vera教授與Andrei Seluanov教授

屆時與會者將有機會與他們，及來自哈佛、斯坦福、北大、巴克研究所等全球頂尖科研機構的學者與行業領袖，圍繞衰老幹預領域的核心靶點展開深度解碼。

聲明 - 本文內容僅用於科普知識分享與抗衰資訊傳遞，不構成對任何產品、技術或觀點的推薦、背書或功效證明。文內提及效果僅指成分特性，非疾病治療功能。涉及健康、醫療、科技應用等相關內容僅供參考，醫療相關請尋求專業醫療機構並遵醫囑，本文不做任何醫療建議。如欲轉載本文，請與本公眾號聯繫授權與轉載規範。

參考文獻

[1] https://www.rochester.edu/news/email.php?refno=2698

[2] Seluanov, A., Gladyshev, V., Vijg, J., & Gorbunova, V. (2018). Mechanisms of cancer resistance in long-lived mammals. Nature Reviews Cancer, 18(7), 433-441. doi: 10.1038/s41568-018-0004-9

[3] Romagosa, C., Simonetti, S., López-Vicente, L., Mazo, A., Lleonart, M., Castellvi, J., & Ramon y Cajal, S. (2011). p16Ink4a overexpression in cancer: a tumor suppressor gene associated with senescence and high-grade tumors. Oncogene, 30(18), 2087-2097. doi: 10.1038/onc.2010.614

[4] Seluanov, A., Hine, C., Azpurua, J., Feigenson, M., Bozzella, M., Mao, Z., Catania, K. C., & Gorbunova, V. (2009). Hypersensitivity to contact inhibition provides a clue to cancer resistance of naked mole-rat. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106(46), 19352–19357. doi: 10.1073/pnas.0905252106

[5] Gorbunova, V., Hine, C., Tian, X., Ablaeva, J., Gudkov, A. V., Nevo, E., & Seluanov, A. (2012). Cancer resistance in the blind mole rat is mediated by concerted necrotic cell death mechanism. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 109(47), 19392–19396. doi: 10.1073/pnas.1217211109

[6]Brook, C., & Dobson, A. (2015). Bats as ‘special’ reservoirs for emerging zoonotic pathogens. Trends In Microbiology, 23(3), 172-180. doi: 10.1016/j.tim.2014.12.004

[7] Brunet-Rossinni, A. (2004). Reduced free-radical production and extreme longevity in the little brown bat (Myotis lucifugus) versus two non-flying mammals. Mechanisms Of Ageing And Development, 125(1), 11-20. doi: 10.1016/j.mad.2003.09.003

[8] Wilhelm Filho, D., Althoff, S., Dafré, A., & Boveris, A. (2007). Antioxidant defenses, longevity and ecophysiology of South American bats. Comparative Biochemistry And Physiology Part C: Toxicology &Amp; Pharmacology, 146(1-2), 214-220. doi: 10.1016/j.cbpc.2006.11.015

[9] https://blog.insidetracker.com/longevity-by-design-vera-gorbunova

[10]https://elpais.com/ciencia/2022-05-25/vera-gorbunova-biologa-un-compuesto-de-las-algas-comestibles-podria-alargar-la-vida.html

[11]Tollis, M., Boddy, A., & Maley, C. (2017). Peto’s Paradox: how has evolution solved the problem of cancer prevention?. BMC Biology, 15(1). doi: 10.1186/s12915-017-0401-7

[12] https://www.lifespan.io/news/vera-gorbunova-on-long-lived-species/

[13] Zhang, Z., Tian, X., Lu, J., Boit, K., Ablaeva, J., & Zakusilo, F. et al. (2023). Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice. Nature, 1-10. Retrieved from https://www.nature.com/articles/s41586-023-06463-0