中國創新藥被FDA拒絕的真相_風聞

7月10日，FDA公佈了202封完整的回覆函（CRL），針對2020年至2024年期間提交給FDA藥品或生物製品的審批申請。

所有CRL均詳細説明了藥品未通過的原因及建議。對此，FDA局長Marty Makary表示，過去藥企如同在審批迷宮中猜謎，資本與創新都需要可預測性。“今天我們推動的透明革命，終將讓有效療法更快抵達患者。”

根據FDA研究人員2015年的一項分析，申辦方在公開宣佈其申請未獲批准時，常常回避了FDA給予的85%關於安全性和有效性的問題。

而此次CRLs的公開，也讓申辦者無法再向利益相關者和公眾，歪曲FDA決策的真相。

在首批公佈中，共涉及四家中國藥企，分別是浙江創新生物、綠葉製藥、百奧泰及康方生物。

從拒絕理由來看，涵蓋了臨牀設計、生產質控，標籤規範等多方面。

/ 01 / 三次被拒，質量仍不過關

浙江創新生物申報的鹽酸萬古黴素注射液（NDA 210274）先後於2018、2020和2021年三次被FDA拒絕批准。

FDA兩次回覆中指出，生產設施發現不合規情況，然而企業此前的回應未完全解決所有缺陷。

合規意識不足也是被拒的重要原因。

處方信息問題上，FDA認為當前提交的PI未完全符合格式和內容規定，需按照21 CFR 201.56(a)、(d)和201.57的相關法規要求進行改正。

包裝標籤問題上，當前容器標籤的儲存温度單位標註不規範，如“68°”後缺少華氏度符號（F）。

此外，安全性報告不足，浙江創新生物提供的報告沒能充分涵蓋所有適應症和研究，在定性定量結合上存在不足。

/ 02 / 安全隱患遭質疑

綠葉製藥的利培酮緩釋注射懸液（NDA 212849）也被FDA拒絕了兩次。而它的問題更棘手。

FDA指出該藥存在嚴重的安全隱患，主要是因為在關鍵臨牀研究 LY03004/CT-USA-102 中，3名患者出現了異常、無法解釋的藥物血藥濃度突增（spikes）。

針對這一現象，FDA不認可受試者吸食可卡因抑制CYP2D6引起利培酮濃度的飆升，潛在“劑量突釋”（dose dumping）風險仍未排除。

因此該藥物安全性存疑，需提供全部境外臨牀試驗詳細報告（中國、歐盟等）以及不良事件。

鑑於申請藥品與參比製劑之間的BE問題未解決，FDA無法認可這些新劑量與參比製劑之間具有足夠的生物等效性。

而針對處方信息問題，因為整個申請尚未達到“基本合格”（otherwise adequate）狀態，FDA沒有過多的進行贅述。只是提出了格式上的要求：“建議使用SRPI 檢查表 確保標籤的格式符合當前的法規與指南；根據[21 CFR 314.50(l)(1)(i)]的要求標籤內容。”

其他方面，綠葉製藥使用相關風險分析不完整，需補充並可能進行人體因素驗證研究；標籤、商品名等需在申請完善後進一步審核，

/ 03 / 分析方法不可靠

百奧泰申報的BAT1706（貝伐珠單抗生物類似物）在2021年被FDA拒絕批准，關鍵問題出現在分析方法上。

在驗證分析BAT1706（申報藥）與EU-Avastin（歐洲參比藥）濃度的生物分析方法時，在正常人血清中進行的選擇性實驗數據未滿足接受標準，所以FDA認為Study BAT1706-001-CR 的PK數據不被採信。

FDA認為沒有足夠的PK證據來説明BAT1706與US-Avastin在安全性、純度和效力上無臨牀意義差異。

此外，FDA指出百奧泰在微生物學與產品質量方面存在未詳細説明的缺陷，包括藥物substance（DS）和藥物產品（DP）的生產及控制策略問題，以及HILIC方法在使用不同來源標記試劑時的性能缺乏支持數據等。

/ 04 / CMC問題

康方生物的AK105（派安普利單抗）在2024年1月同樣收到CRL。

AK105被拒絕的原因是對當前臨牀方案的不滿足。

回覆中提到，目前AK105在轉移性非角化型鼻咽癌患者中的臨牀數據顯示未能顯著優於現有治療，因此不符合加速批准條件，建議開展一項包含足夠美國患者的多區域隨機對照試驗，以PFS和OS為終點，進一步驗證其臨牀療效和安全性。

在生產基礎方面，FDA認為康方生物目前尚無充足、可控且穩定的生產細胞庫，用於生產AK105，需提供數據和信息。

回覆內容還涉及格式上的更正，要求按照SRPI進行更改並需提交安全性更新信息，包括不良事件、暴露信息、全球使用情況等。

值得慶幸的是，今年4月24日，美國FDA宣佈批准AK105的兩項適應症。分別為單藥治療成人轉移性非角化性鼻咽癌，以及聯合順鉑或卡鉑和吉西他濱用於復發或轉移性非角化性鼻咽癌（NPC）成人患者的一線治療。

整體來看，國內藥企被FDA拒絕的原因，大多數與安全性和有效性問題、生產缺陷以及生物等效性問題有關。

正如FDA局長所説，這種透明革命無疑會進一步提高業內以及公眾，對其決策的認識。而對於藥企來説，CRL不是終點，而是不斷優化完善的起點。