最高延壽17.6%！比甲基化時鐘更早一步，僅需30天，搞定篩藥全流程！_風聞

既要花費數年光陰，又要燒掉百萬經費，結果還不一定如人所願？這種事情乍一聽就沒人愛做，但這卻是藥物研發的“常規操作”。抗衰藥也同樣：從上千種候選藥物裏，找出延壽的那一個，然而每一個選擇都無異於一場豪賭……

雖面臨如此困境，但來自哈佛醫學院的Gladyshev團隊，為破解這一難題提供了個全新的方案[1]：利用其獨創的“長壽分子指紋”平台，僅需一個月的細胞實驗與短期動物測試，就能精準預測出真正具有延壽潛力的化合物。

派派在這也劇透一波：就在今年9月即將開幕的時光派第六屆衰老幹預論壇上，派派有幸邀請到了本文兩位作者——美國國家科學院院士Vadim Gladyshev教授與甲基化時鐘之父Steve Horvath教授。屆時，我們將有機會聆聽他們有關長壽分子的最新見解！點擊下方卡片，後台回覆關鍵詞 第六屆 獲取論壇報名通道~

長壽分子指紋的“前世今生”

物理學家們做夢都想用一個公式拿捏整個宇宙——大統一理論。

那麼，在衰老過程複雜多變的分子機制中，是否存在“大統一理論”呢？這個設想並非憑空而來，哈佛醫學院的Vadim Gladyshev教授及其團隊，正是這一問題的堅定求索者。

此靈感最早來源於他們團隊在 2017 年的一項成果[2]：無論是天生就巨能活的“老天爺賞飯吃”型物種（如裸鼴鼠、弓頭鯨），還是在實驗室裏通過“後天努力”（如熱量限制等干預手段）續命成功的動物，它們體內都呈現出相似的分子特徵！

比如説，它們都擁有更牛掰的 DNA 損傷修復能力與一套獨特的免疫應答模式（儲備了更多樣、更強大的免疫基因）。

這些強大的能力並非憑空而來，而是體現在了基因的活動層面。在耗時近十年的求索過程中，科學家們發現：任何延壽方法，似乎都是在塑造一套獨特的基因表達模式（關於氧化應激、線粒體代謝和DNA修復、免疫和炎症等相關基因的表達），它們就類似於基因的“指紋”。

為了驗證並完善這一理論，Gladyshev團隊進行了一系列研究、分析了多種小鼠延壽干預措施帶來的基因表達變化過程。最終，他們成功繪製出首個相對清晰的“長壽指紋”圖譜，並證明了它具備預測新藥的潛力[3]。

圖注：通過分析多種已知延壽方法（如飲食、藥物）的共同分子特徵，科學家們成功繪製出了一套長壽分子指紋（紅綠相間的熱圖），用來快速篩選和評估新的潛在抗衰老幹預措施

隨後，他們又將研究版圖擴張至上百種哺乳動物，這也帶來了一個核心發現[4]：在所有組織中，與“翻譯保真度”相關的通路（細胞內確保蛋白質被正確合成的質量管控體系），其基因表達水平越高，物種的壽命則越長。

圖注：一個高效、強大的NMD通路，能最大程度地減少錯誤蛋白質的產生，維持細胞內部環境穩態

因此，維持蛋白質合成的精確性，很可能是哺乳動物在進化中保留下來的、實現長壽的核心保守策略之一，科學家們也因此能更自信地將其整合進篩選平台中，並將“上調翻譯保真度通路”作為篩選藥物時的一個核心權重指標。

至此，歷經近十年的積累和迭代，Gladyshev團隊手中已握有一套經過反覆驗證、不斷完善的“長壽分子指紋”識別系統。那麼，作為一個抗衰藥物篩選引擎，它究竟是怎樣具體實施的？

四步篩選法

為了更好篩選藥物，Gladyshev團隊設計了一個四步篩選法：

第一步——計算機模擬篩選：利用數據庫，科學家們從超過4000種化合物中初篩出111名“種子選手”，這些都是被認為能誘導出“長壽指紋”的潛力股！

第二步——細胞驗證：科學家們將這111種候選物分別用在人類原代肝細胞（PHH）上，不僅考查它們的安全性，還要在細胞水平上選拔出基因變化符合“長壽指紋”的物質。範圍進一步縮小，有25種藥物脱穎而出。

圖注：這些化合物依據它們與長壽模式的關聯分數（Aggregated NES）從高到低被排好序

第三步——動物驗證：Gladyshev團隊在年輕雄性小鼠身上測試了這25個物質，持續1個月。結果顯示，10款得分最高的物質（它們在肝、腎中均誘導了高度一致的分子效應，表明其普適性）成功復刻了最接近“長壽指紋”的分子變化，進入最終階段。

第四步——延壽實戰：這也是真正的壽命實驗。科學家們將這10種藥物，分別餵食給老年小鼠（相當於人類的70-80歲），記錄下它們的壽命。最終，共有5種藥物顯著延長了老年雄性小鼠的壽命和健康期。

10選5，延壽效果看得見！

那麼，這5種從111種化合物中脱穎而出的抗衰藥預備役究竟是何方神聖，有沒有驚喜呢？讓我們一個個來看：

No.1

經典長壽通路的再次勝利：LY-294002（PI3K抑制劑）& AZD-8055（mTOR抑制劑）

這倆可以放在一起看，它們是藥物研發領域研究成熟的工具藥，雖然它們作用靶點略有不同，但都成功抑制了最經典的PI3K/mTOR通路（雷帕黴素就是通過抑制mTOR來延壽的），分別使半數小鼠的壽命延長了8.7%與10.9%。

No.2

天然化合物：Celastrol（雷公藤紅素）

除了人工合成的抗衰候選藥物，還有大自然的饋贈。Celastrol（雷公藤紅素）是一種具有強大抗炎作用的天然化合物，在本次實驗中，它成功將半數小鼠的壽命延長了約6.5%。

No.3

老藥新用：Selumetinib（MEK1/2抑制劑）、Vorinostat（HDAC抑制劑）

作為已經上市的抗癌藥物，它們的抗衰秘訣與其抗癌本行一脈相承：Selumetinib能阻斷關鍵的細胞生長通路，不僅抑制腫瘤，還能帶來8.7%的壽命增長；而作為表觀遺傳調節劑的Vorinostat則專注於提升健康壽命，改善小鼠的健康狀況。

為了證明這些發現並非偶然，科學家們開始了二次驗證，結果再次傳來捷報：延壽成功的Selumetinib、僅改善健康的Vorinostat，依然成功地延長了雄性小鼠的壽命（前者延壽11.8%，後者則為17.6%）。

最後，科學家們又使用了DNA甲基化時鐘測試生理年齡，發現Selumetinib成功逆轉了小鼠心臟的表觀遺傳年齡。也就是説，能誘導“長壽指紋”的藥物的的確確能帶來基因上的年輕！

圖注：Selumetinib不僅能延長壽命，還能在分子層面逆轉特定器官的表觀遺傳衰老

但這裏還有一點得説清楚，“長壽指紋”可不是DNA甲基化時鐘的翻版，甲基化時鐘值反映了衰老的基因最終狀態，而“長壽指紋”卻是揭示細胞在衰老過程中正在做什麼（是分子層面會發生什麼的動態變化），對於找到真正的抗衰藥物來説，再“透明”不過了。

圖注：甲基化的結果表明：到目前為止，你身體裏所有與衰老相關的分子變化（損傷、修復等）累積在一起，最終呈現出的結果就是：生物學年齡26歲

而DNA甲基化時鐘可以作為“長壽指紋”的強大互補工具：長壽指紋在早期篩選中預測藥物的機制潛力（分子變化是否更加年輕），甲基化時鐘則用於確認藥物的逆齡效果。

正如開頭所説，在過去，尋找抗衰老藥物的過程更像是一種充滿不確定性的“煉丹術”。科學家們往往依賴零散的線索、個人經驗，甚至是運氣，在一個又一個潛在藥物上進行漫長而昂貴的試錯。這種模式不僅效率低下，且成功率極難保證。

而Gladyshev團隊依靠“長壽指紋”這個金標準，直接把藥物發現這事，從依賴經驗和運氣的單點嘗試，轉變為了一個有章可循，還能不斷豐富的系統工程。過去需要數年才能得到的結果，如今僅需短短幾個月就可以做到！

這種能加速、能省錢、還能大規模流水線使用的buff疊滿的平台化能力，也讓ChatGPT之父、OpenAI創始人Sam Altman，看上了它背後的商業價值。

Sam Altman一向看不慣大多數公司的“龜速”，他認為，這個領域需要的是“ChatGPT式的速度與努力”。為了將這一理念付諸實踐，他個人豪擲1.8億美元，投資了抗衰老初創公司Retro Biosciences，並立了個Flag：“把人類健康壽命延長10年”。

而不得不提的是，本研究的共同第一作者Shindyapina博士和Tyshkovskiy博士，在研究工作完成後選擇雙雙離開哈佛，加盟Retro並持有了該公司的股份。如果説Altman的投資完成了戰略佈局，那麼Gladyshev團隊核心成員的加入，則是注入了實現這一戰略的核心能力。

當然，這無疑是一次精準的雙向奔赴，當最聰明的頭腦與最大膽的資本相遇，其產生的化學反應令人期待。而本篇研究，或許正是那塊即將推倒整個行業傳統研發模式的第一塊多米諾骨牌。

在2025年9月20~21日、時光派第六屆衰老幹預論壇即將隆重開幕之際，Gladyshev與Horvath教授就會為大家帶來一場精彩絕倫的演講。參加本次論壇，你就能和兩位教授面對面交流，還能接觸到來自全世界各地、數十位衰老生物學界大咖學者的研究成果、最新見解！

聲明 - 本文內容僅用於科普知識分享與抗衰資訊傳遞，不構成對任何產品、技術或觀點的推薦、背書或功效證明。文內提及效果僅指成分特性，非疾病治療功能。涉及健康、醫療、科技應用等相關內容僅供參考，醫療相關請尋求專業醫療機構並遵醫囑，本文不做任何醫療建議。如欲轉載本文，請與本公眾號聯繫授權與轉載規範。

參考文獻

[1] https://doi.org/10.1101/2025.06.26.661776

[2] Ma, S., & Gladyshev, V. N. (2017). Molecular signatures of longevity: Insights from cross-species comparative studies. Seminars in cell & developmental biology, 70, 190–203. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2017.08.007

[3] Tyshkovskiy, A., Bozaykut, P., Borodinova, A. A., Gerashchenko, M. V., Ables, G. P., Garratt, M., Khaitovich, P., Clish, C. B., Miller, R. A., & Gladyshev, V. N. (2019). Identification and Application of Gene Expression Signatures Associated with Lifespan Extension. Cell metabolism, 30(3), 573–593.e8. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.06.018

[4] Liu, W., Zhu, P., Li, M., Li, Z., Yu, Y., Liu, G., Du, J., Wang, X., Yang, J., Tian, R., Seim, I., Kaya, A., Li, M., Li, M., Gladyshev, V. N., & Zhou, X. (2023). Large-scale across species transcriptomic analysis identifies genetic selection signatures associated with longevity in mammals. The EMBO journal, 42(17), e112740. https://doi.org/10.15252/embj.2022112740