趙立平：從“治療疾病”向“培育健康”範式轉變的思考_風聞

腸道菌羣0到1的突破，首次揭示人體“核心菌羣”的關鍵機制，為個性化健康管理提供科學依據，為精準醫學開闢新路徑。

趙立平

上海交通大學特聘教授

美國羅格斯大學冠名講席教授

美國微生物科學院院士

我們都知道，現代的醫學是圍繞着疾病的診斷和治療來展開的。但是大家都有一個樸素而善良的願望，希望我們能夠把我們自己，青春期的那種美麗和健康，儘可能的延遲下去，最後能夠做到頤養天年，無疾而終。也就是説我們如何能夠把治療為中心，轉變為培育健康為中心，這是我們每個人的願望，也是每一個做健康領域工作者的職責。

如果你想以培育健康為中心，你就必須解決一個問題，那就是如何測量健康。比如説從號脈到量腰圍，到穿着各種各樣的可穿戴設備，包括抽取大量的血液，進行各種各樣的體檢指標的測量。但是，我們現在用的這些檢測健康的指標，雖然叫做體檢，實際上它反映的都是我們身體健康狀況發生變化的結果，而不能反映我們身體健康狀況越來越差的原因。

如果我們要想以培育健康為目的，我們就必須找到一些，能夠反映我們健康狀況，發生變化的原因的指標。經過三十多年對腸道菌羣的研究，腸道菌羣本身的變化，可能就是這樣一個指標。

2024的11月14日，我們在國際著名的《細胞》雜誌，發表了一篇論文，論文的題目叫《一種能夠作為健康指徵的腸道菌羣的核心菌羣特徵》。我們就發現腸道里邊的細菌，有兩組細菌是構成非常穩定的兩個功能羣，這兩個功能羣像蹺蹺板一樣，你升我降來指徵和影響着我們的健康。其中一個功能羣叫做基石功能羣，它是一個有益的，對我們的健康有保護作用的菌羣。而另外一個菌羣，在特定的條件下，可能對我們的健康有危害。這兩個菌羣的你升我降，不但能夠指徵我們的健康，還可以解釋我們健康狀況發生變化的原因，當然也有可能成為，干預和維護我們健康的，一個特殊的新的靶點。

現在已經知道，至少有九個器官的疾病和菌羣失調是有關係的。醫學界現在也有一個共識，就是所謂失調的菌羣，也就是結構發生惡化的菌羣，可以引起一種叫做全身性的，低度的慢性炎症。這種炎症，可以説是和所有慢性病的發生發展都有着關係。但是腸道菌羣並不是天生讓我們得病的，正常的腸道菌羣，實際上是維護和支持，我們身體健康必不可少的一個器官。

我們是通過高通量測序，得到大量的基因組的碎片，然後我們把每一個細菌的，完整的基因組序列，重新拼裝出來，每一個基因組序列，代表一個獨特的細菌，給一個獨特的編號，這樣不管在哪個樣品裏邊，看到了這個基因組，我們就知道是這個細菌。我們就能夠把所有已經有的，人的菌羣的序列數據，用這種方法把它全部組織起來。

有了這樣的一個體系以後，第一、我們對細菌的識別，可以精確到接近菌株的水平，就避免了把壞細菌和好細菌混在一起，進行分析的弊端。第二、只要有這個細菌的基因組序列，我就可以追蹤研究它，不管這個基因組，以前有沒有人研究過，是未知的還是已知的細菌，都沒有關係。第三、我們要把目光，聚焦在誰和誰是協作的，誰和誰是競爭的這件事情上，而不是直接上來就分析，每一個細菌的升高降低，是不是和我們的健康狀況的變化有相關性。

有了這樣的一個分析體系以後，我們就開始思考，到底怎麼樣才能夠把核心菌羣找到。我們就看到，當飲食發生變化，疾病開始發生發展的時候，我們知道腸道菌羣就會發生變化，就受到擾動。在這種擾動下，我們就想知道誰和誰是鐵哥們，怎麼折騰它們的關係都不會破裂，誰和誰是死對頭，怎麼折騰它們都是要競爭的。

用了這樣的一個策略，我們首先必須發展一種新的飲食結構，能夠對菌羣進行擾動，那什麼樣的飲食結構，能夠把腸道菌羣結構變了以後，能夠讓人的健康狀況發生好轉呢？我們就參考了國際上，已經有了大量的健康飲食的研究，把所有這些知識整合在一起之後，我們設計了一種飲食，叫做Whole grains，traditional Chinese medicinal food and prebiotics，簡稱WTP飲食。

我自己是第一個志願者，經過一年左右的改變菌羣的努力，我改變了菌羣的同時，我減輕了23公斤的體重，然後所有的體檢指標都回到正常的範圍，有了這樣的一個基礎，我就有信心去做各種各樣的臨牀實驗。

所以在接下來的十幾年裏，我們組織了多項的臨牀實驗，比如説我們在糖尿病人裏面，讓他吃WTP飲食三個月，我們就發現糖化血紅蛋白下降，腸道菌羣也變成了另外一種樣子。如果我們飲食干預停止了，過了一年以後，再讓這些病人回來，結果就發現他們的菌羣又回到了，和治療前一樣的狀態，糖化血紅蛋白也反彈回來了。那麼在這樣一個高膳食纖維飲食，干預和掣肘的情況下，腸道菌羣發生了劇烈的變化。

我們就開始看，同樣的這些腸道里面的主要的細菌，它們在治療前，治療三個月，和一年隨訪的時候，它們相互之間構成的一個生態網絡裏邊的關係，有誰沒有發生變化。結果我們就發現，比如説在第一個研究裏邊477個細菌，它們一共可以形成11萬對不同的組合，92%以上的組合，相互之間在三個時間點，都沒有任何關係。就和我們人類社會一樣，地球上有80億人，真正和你能夠有社會關係的寥寥無幾。而且在這11萬對可能的組合裏邊，只有635對，在三個時間點，要麼都是正相關，鐵哥們相互協作的，要麼在三個時間點都是負相關，死對頭一直是對抗的。

我們把涉及到的，這635對的細菌拿出來，一共只有141個，50個構成上面的一個功能羣，剩下的構成下面的一個功能羣，這兩個功能羣就像蹺蹺板一樣，在我們給它進行干預之前，第一個功能羣低，第二個功能羣高，但我們進行WTP飲食干預之後，我們就看到第一個功能羣上來，第二個功能區下去；維持三個月，糖化血紅蛋白就下降，疾病就改善；把這個膳食撤掉之後，第一個功能羣又下來，第二功能羣又上來，疾病也就回來了。我們就可以看到第一個功能羣，好像是和疾病是負相關的，可能是有益的，第二個功能羣和疾病是正相關的，可能是有害的。

這兩個功能羣到底有什麼樣的基因，決定了它能夠執行，這種有益或者有害的功能呢？

我們分析了一下，第一個功能羣裏邊的，這50個細菌的基因組，發現它們帶有大量的，能夠分解利用膳食纖維的基因，同時它們還有很多的，能夠把膳食纖維，轉變成乙酸和丁酸的基因。乙酸和丁酸是我們人體必需的營養物質，食物裏沒有，只能靠這些腸道里的有益菌來幫我們合成，可以改善我們的腸屏障功能，讓我們的腸子不要瘻掉，同時還能夠減輕炎症，改善我們的免疫，還有很多其他的各種各樣的功能。因此第一個功能羣，可能是通過分解利用，WTP飲食裏的膳食纖維，產生乙酸和丁酸，來發揮它的有益健康的作用。

再來看一看，第二個功能羣裏邊的基因組，我們就會發現裏邊很多基因組，帶着幾乎所有已知的抗藥性基因，也帶着幾乎所有已知的，能夠引起疾病的獨立因子基因，説明第二個功能羣裏面有很多菌，是我們所説的條件致病菌。當然了第二個功能區升高的時候，它們產生的一些有毒有害的物質，比如説內毒素、還有吲哚、硫化氫，就有可能造成我們健康的危害。

因此這兩個功能羣的升高和降低，不只是和健康狀況的變化，疾病的發生發展，有相關性，它本身攜帶的基因，其實可以解釋它們為什麼有這種相關性，其實可能是一個因果關係。

那麼我們用我們的核心菌羣裏邊的，這些基因組做變量，可以訓練機器學習模型，實現了對43個糖尿病和併發症的臨牀指標，其中的42個進行預測。也就是説你只要讓我測量出來，這一百多個菌的數量，我就可以用這些菌的數量，來預報這個病人的糖化血紅蛋白，應該有多高，這個預報的準確度還是蠻高的。

另外我們用核心菌羣裏面的，這些細菌訓練AI模型，可以把病人和健康人區別開，當然也就可以間接的判斷，這個人的健康狀況。我們用15種疾病的樣品做了驗證，都得到比較好的結果。

現在免疫治療，特別是癌症的免疫治療很熱，也有大量的報道説，病人在治療前的菌羣結構狀態，會影響這個病人對免疫治療到底會不會有反應。我們用我們那個核心菌羣裏邊的細菌，把別人已經發表的，4種疾病的，11項免疫治療的數據拿來，我們可以看到在病人治療前的數據裏邊，把我們這些核心菌的數量查出來之後，我們可以預報每一個病人，對這個免疫治療會不會有反應，預報的準確率也是相當不錯的。

我們就把第一個功能羣，叫做基石功能羣，我們認為第一個有益的功能羣，它們其實也起到了，像森林裏面的基石物種一樣的作用，這個功能羣必須有，而且數量還必須超過一定的臨界值，才能夠把整個腸道的環境給控制住，才能把另外一個，可能有害的菌羣給壓制住，然後保持我們的菌羣的健康，也就可以支持我們身體的健康。

現在比較有意思的是，另外一個和基石功能羣競爭的，那個功能羣裏邊，有很多條件致病菌，它和傳統意義上的有害菌是完全不一樣的。

這些細菌之所以成為，核心菌羣的一個組成部分，是因為它們在古人類長期進化的過程中，為古人類的生存和發展，作出了不可忽視的貢獻，直到今天依然會影響我們的健康。所以我們沒有簡單的，把這個由所謂的有害菌，構成的功能羣，叫做有害功能羣，或者病菌功能羣，而是把它叫做病生功能羣，它是和人共生的。

條件致病菌構成的病生功能羣，到底有什麼用呢？

我們都知道，如果不從進化的角度來看的話，我們很難理解這個問題。比如説幾百萬年的古人類到現在，最重要的問題是什麼呢？是你必須能夠對抗感染，必須能夠度過饑荒，如果你能夠在感染疾病的打擊下，在饑荒的打擊下，能夠活下來，留下後代，你就成功了。所以腸道菌羣的核心成員，必須在人類對抗感染，和對抗饑荒方面，發揮不可或缺的作用，否則我們是不會把它留在腸道里的。

那麼這些細菌，它們是如何幫助我們對抗感染呢？

第一，這些細菌在新生兒一出生就會進入腸道，然後訓練新生兒的免疫系統，讓它學會識別敵我。因為它是致病性非常弱的條件致病菌，所以拿它來讓我們的新生兒的免疫系統練手，是非常安全的。

第二，我們成年之後，這些菌還不能趕盡殺絕，它還必須維持一定的量，為什麼呢？它會不斷的提醒我們的免疫系統，不要睡覺，一旦有感染，馬上開始發作。

我們的這個核心菌羣，在幫助古人類應對饑荒中間，發生什麼樣的作用呢？

首先它可以調控我們的食慾，我們都知道，我們的食慾，是由三個感覺構成的。第一個叫飢餓感，吃上一段時間的飯以後，你就會出現飽腹感，然後又會出現一種滿足感，你就會覺得不餓了，也吃飽了，也吃好了，你會自動的就停下來了。

而這三種感覺，全部都是由三個激素來控制的。

胰島素，會控制我們飢餓感的強烈程度，和我們吃飯以後多長時間，飢餓感會得到緩解，如果我們的胰島素的敏感性很高的話，我們的飢餓感就不會太強烈，而且一吃，飢餓感就覺得開始緩解了。

另外還有兩個激素是由，腸道里邊的一個內分泌細胞，叫做L細胞產生的，一個叫GLP-1，一個叫PYY。GLP-1是一個管飽腹感的激素，這個激素上來你就有了飽腹感，就覺得撐了，就有點不想吃東西了。但僅僅只是有飽腹感，實際上我們人是沒有安全感，不覺得滿足的，為什麼呢？你還必須有另外一個激素，也是L細胞產生的 叫PYY，這個激素升上來之後，它會調控你大腦裏邊的食慾中樞，讓你出現一種，吃飯以後的愉悦感和滿足感。

所以食慾旺盛，暴飲暴食，不是一個心理問題，是一個生理問題。以後大家看到那些，遏制不住非要吃東西的朋友，千萬不要埋怨他，説你這個人怎麼這麼沒有毅力，這是一種疾病，是內分泌失調導致的，我們要幫助他們找到病根，從根源上來糾正這個問題。

講到這裏大家肯定要問了，我們有沒有辦法，把這個基石功能羣升起來，把病生功能羣壓下去，但是也不要讓我們吃草根吃樹葉，還是能夠有一個合理的，滿足我營養需要的飲食。我們的WTP飲食就是這樣一個飲食，它叫做既養人也養菌的飲食。

我們就把同一個病人，干預前的菌羣，和干預三個月以後變了的菌羣，移植到無菌小鼠裏邊。干預前的菌羣在無菌小鼠裏邊，是可以引起糖尿病的症狀的，比如説胰島素抵抗，還有空腹血糖升高，還有全身性的炎症，脂肪肝等等。而干預後的菌羣，不但不引起這些代謝的紊亂，甚至還可以改善代謝，更好的改善血糖。

現在看來，菌羣失調其實是有兩種類型。

一種類型就是基石功能羣種類不缺，但是因為我們的飲食結構裏邊，它需要的營養，你沒有吃進去，它的數量上不來，所以讓病生功能羣給起來了，我們的菌羣就開始破壞我們的身體，推動我們向疾病的方向發展了。因為我們知道，每一個基石功能羣的基因組裏，都有一批叫做，碳水化合物活性酶基因，這些基因決定了，它能夠利用什麼樣結構的膳食纖維來生長。我們根據這個從各種食物裏邊，把能夠支持基石功能羣喜歡吃的營養，給組合在一起，單單這樣還不夠，為什麼呢？因為你必須讓這些營養，形成一個交聯結構，只有基石功能羣合起來，齊心協力才能把膳食纖維利用掉，這樣的話就可以避免病菌，來利用這些膳食纖維，產生所謂的脱靶效應。你就可以把這個蹺蹺板翹過來，就可以讓菌羣恢復健康。

但是我們還有很多的病人，因為長期使用各種各樣的抗生素，等等原因，他的基石功能羣，種類也喪失殆盡，盲目的讓這些病人吃膳食纖維，會造成非常嚴重的後果。因為很多膳食纖維，病生功能羣也是可以利用的，有可能讓病生功能羣長得更多，反而會讓病人的病情更加嚴重。

那這樣的病人怎麼辦呢？我們可以從一個健康的供體，最好的是母系親屬的供體，因為基石功能羣主要是媽媽傳給孩子的，把她的基石功能羣，富集起來，然後定向轉移給這個病人。再給這個病人，在他的膳食結構裏，增加新進來的基石功能羣所需要的營養，讓它獲得生態優勢地位，這樣我們就可以給一個病人，重構一個以基石功能羣佔優勢的，健康的菌羣。在這樣的一個菌羣的支持下，他以前的症狀可能緩解，炎症可能消退，生活質量可能會得到改善。

現在我們已經和十家三甲醫院，每一家醫院都選了一個疾病的類型，用同樣的這套療法，在進行健康菌羣的重構，我們希望能夠把這些病人的菌羣，都恢復成一個以基石功能羣佔優勢，病生功能羣有，能發揮作用，但是不至於造成危害的這樣一個狀態，也就是健康的人應該有的一個非常重要的，健康的指標。圍繞着這個健康的指標，有沒有可能實現，對疾病的診斷和治療，轉向對健康的培育和維護呢？也許過一年兩年的時間，我們這些臨牀實驗的結果出來之後，我們就可以給大家彙報了。