我們在實驗室模擬了一場生物大遷徙，發現了病毒傳播的秘密_風聞

生物遷徙究竟是會促進病毒傳播，還是會抑制病毒傳播？事實上，學界一直有這兩種截然相反的觀點，並且均有研究支持。為了進一步探究這個問題，中國科學院深圳先進技術研究院的團隊通過定量合成生物學手段構建了一個宿主-病毒共遷徙實驗系統和數學模型，成功重現細菌遷徙運動對病毒傳播可促進和可抑制兩個截然相反的現象，為理解生物遷徙提供了新的視角。

撰文 | 張易、傅雄飛（中國科學院深圳先進技術研究院合成所）

動物遷徙與生物遷徙，是兩個不同的概念。我們常從紀錄片中看到的非洲大遷徙屬於動物遷徙的範疇。每年大約有超過一百萬只的角馬、數十萬只斑馬和其他草食動物從塞倫蓋蒂國家公園遷移到馬賽馬拉國家保護區，尋找新的草場和水源。此外還有每年的候鳥遷徙、北美帝王蝶的遷徙等。

非洲大遷徙丨圖片來源：Veer圖庫

生物遷徙的概念則更加廣泛。生物遷徙是指包括動物、植物、微生物等在內的所有生物，為適應環境變化而發生的遷移現象。比如竹子等草本植物通過地下根系向外擴張形成新植株，這就是植物遷徙。微生物遷徙比較直觀的例子是水果表面黴斑從小變大，最後導致水果完全腐爛。

在生物遷徙的過程中，往往伴隨着病毒的傳播。病毒的生存方式和其他生物不同，必須依賴宿主細胞的物質和能量才能實現自我複製繁殖。自然界中的病毒自身也不具備運動能力，通常需要依賴於宿主的運動實現傳播。

那麼，問題來了，生物遷徙究竟是會促進病毒傳播，還是會抑制病毒傳播呢？這是我們今天要聊的主要話題。

傳統觀點：生物遷徙會加速病毒傳播

傳統的觀點，或者可以説是直覺上，人們認為宿主的運動會加速病毒的傳播。因為攜帶病毒的宿主運動會將病毒帶向更遠、更廣的範圍，從而增加了病毒接觸新鮮宿主的概率，致使病毒的傳播增強。另一方面，遷徙的宿主在遷徙過程中會接觸到更多的病毒，從而導致感染病毒的幾率變大。

科學家Figuerola曾在2000年分析了雁形類比如雁、鴨、天鵝等遷移中寄生蟲感染的多樣性和流行度，數據表明每個宿主身上的寄生蟲種類或者屬數與遷徙距離成正相關，在經歷較長距離遷徙的物種中，更高比例的個體被寄生蟲感染[1]。

大雁遷徙丨圖片來源：Veer圖庫

1999年至2000年期間，西尼羅河病毒最初沿着北美鳥類遷徙的主要走廊蔓延，並迅速從其在大西洋海岸的紐約市起源點向外擴散[2]。儘管雀形目鳥類候鳥是西尼羅河病毒的適宜宿主並且能夠作為有效的傳播媒介，但對病毒擴張是由候鳥的活動造成的這個定論依然是模稜兩可的。

另一項研究表明，在2007年期間，剛果民主共和國每年遷徙果蝠的湧入時間與當地村莊人類埃博拉疫情暴發的開始時間相重合[3]。

遷徙淘汰假説：生物遷徙會抑制病毒傳播

“遷徙淘汰”假説沒有明確的提出者，它的形成和發展與多個科學家的研究密切相關。

最初，週期性遷徙被認為是一種減少寄生蟲出現的宿主策略。研究者提出的最主要機制是逃避在宿主周圍環境中累積的寄生蟲。換句話説，動物通過不斷遷徙，避免長期待在寄生蟲密集的地方，減輕寄生蟲負擔。此外，種羣遷徙的過程也可能將患病動物淘汰，從而保持了遷徙羣體的健康性。

20多年來，美國生態學家Altizer一直以帝王蝶為模型研究季節性遷徙對寄生蟲流行率的影響，發現遷徙羣體中確實發生了遷徙淘汰現象。他們對三種不同遷徙類型的帝王蝶持續追蹤，北美東部的帝王蝶A種羣每年秋天從加拿大以北的地區遷徙2500公里到達墨西哥中部的過冬棲息地。北美西部的帝王蝶B種羣遷徙距離較短，在加利福尼亞海岸附近過冬。而佛羅里達南部的帝王蝶C種羣是非遷徙種羣世代在此生活。

帝王蝶（大閃蝶） 丨圖片來源：Veer圖庫

對於這三種不同遷徙類型的帝王蝶，研究人員通過野外研究和實驗研究發現[4]，感染了寄生蟲的帝王蝶飛行距離較短，飛行速度也較慢；在秋季遷徙期間，隨着帝王蝶向南移動，寄生蟲的流行率降低，這與“遷徙淘汰”理論一致。而“遷徙淘汰”又導致了不同遷徙行為的帝王蝶中寄生蟲流行率的顯著差異：長距離遷徙的A種羣的寄生蟲流行率低於短距離遷徙的B種羣，而非遷徙C種羣的寄生蟲流行率最高。並且研究還表明，長距離遷徙種羣A的寄生蟲分離株的毒性低於短距離遷徙種羣B和非遷徙種羣C的分離株，這説明較長的遷徙距離會淘汰攜帶高毒性寄生蟲基因型的帝王蝶。

兩種觀點爭執不下，到底真相如何呢？

兩種觀點爭議的焦點主要是生物的遷徙運動到底是如何影響病毒傳播的，或者説是什麼模式的遷徙運動會促進/抑制病毒的傳播？並且在病毒“遷徙淘汰”的機制猜想上，以往的研究處於無法統一的狀態，有些學者認為是病毒感染導致遷徙能力的下降從而導致了“遷徙淘汰”。例如對比尤伊克天鵝（cygnus columbianus bewickii）的研究表明，禽流感病毒的感染降低了受感染鳥類的飛行距離，但對白額雁禽流感病毒的研究並未發現受感染鳥類和未受感染鳥類的遷徙距離有任何差異。

所以宿主的運動是如何影響病毒傳播的呢？在什麼模式下宿主運動抑制病毒傳播？而抑制狀態下的“遷徙淘汰”機制到底是什麼？這是我們團隊（中國科學院深圳先進研究院研究員傅雄飛團隊）感興趣並且期望探明的問題。

追蹤動物遷徙耗時耗力，我們設計了新思路！

以往的生態學家追蹤動物遷徙及其中的病毒流行率主要依賴於田野調查，比如在動物遷徙的停留點捕獲一定數量的動物收集其血液、糞便、唾液等樣本以監測病原蟲或病毒的種類及數量，然後將其放回自然；在它們遷徙的未來線路上再次捕獲並記錄，從而觀察動物生理狀況及病原蟲丰度的變化。

開展紅嘴鷗環志與疫病監測丨圖片來源：昆明市林草局

整個過程需要耗費大量的人力物力，樣本數量有限，往往最終統計的數量達不到期望值。並且，自然界環境複雜多變，研究人員無法控制研究過程中的變量，從而導致在分析結果時無法歸結於某個單一關鍵因素。此外，以往針對病毒傳播的時空動力學理論也大多屬於總結的經驗性理論，缺乏實驗體系的驗證。

於是，我們團隊引入了合成生物學的手段，想到了一個新思路：在實驗室模擬一場生物大遷徙，讓我們不出門也能開展追蹤研究！

細菌是自然界分佈最廣、個體數量最多的有機體。而噬菌體是一類細菌依賴性的病毒，具有高度的宿主特異性，僅寄居在特異的宿主菌體內。噬菌體侵入細菌細胞後，利用宿主細胞內物質和能量進行自身的複製繁殖，產生子代噬菌體，子代噬菌體釋放出宿主體外後又會繼續感染新的細菌。細菌-噬菌體的互相作用過程是一個天然的病毒傳播問題。並且，現在合成生物學技術的成熟又可以讓科研人員隨意調控噬菌體和宿主細菌的各項功能元件，因此，噬菌體和宿主細菌的相互作用為研究流行病學中病毒的傳播問題提供了一種很好的實驗定量研究體系。

因而，我們選擇了大腸桿菌這種實驗室裏司空見慣並且又被研究得很透徹、很容易被基因編輯調控的細菌作為宿主細菌，選擇M13這個可特異性感染大腸桿菌的温和型噬菌體作為病毒，構建了一個實驗室下的宿主病毒空間互相作用實驗體系，來研究宿主運動如何影響病毒傳播這個生態學問題。

具體操作很像水果發黴腐爛的過程。大家可以想象一下橙子表面的黴斑，從一個小黴斑點慢慢向外擴張生長成一個大黴斑。我們做的實驗很類似，我們將一小滴大腸桿菌液體接種到內含凝膠狀營養物質的培養皿上之後，細菌會迅速地繁殖然後向外進行空間擴張。具體的過程就是擴張的最前沿細菌羣體向外運動佔領新的地盤，然後一部分細菌駐紮下來繁殖更多後代從而徹底佔領此地，與此同時，另一部分細菌繼續向外運動征戰新的地盤。因而這個擴張前沿的細菌羣體是一個天然的羣體遷徙系統。

如果我們在菌液外一定距離的地方放置一滴噬菌體病毒液體。當空間擴張的細菌羣體碰上了噬菌體，就會迅速被噬菌體感染，隨後被感染的細菌羣體一方面跟隨大部隊向前繼續擴張，另一方面，開始產生新的噬菌體然後感染它們相鄰的健康細菌。而計算固定位置處擴張前沿遷徙羣體中噬菌體感染者變化的速率就可以表徵遷徙羣體內病毒的傳播能力。基於這個思路，我們利用合成生物學技術，通過調控宿主細菌的運動性以及病毒的繁殖能力，就可以研究宿主的運動性是如何影響病毒傳播的。

終於，我們有了新的發現

最終，我們發現：像燈光可以吸引飛蛾一樣，當化學物質對細菌具有吸引性時（即趨化性；該狀況下的細菌空間擴張被稱為定向型空間擴張），細菌的空間擴張速度越快，擴張前沿中噬菌體的傳播能力越弱。反之，化學物質對改造後的細菌沒有吸引性時（該狀況下的細菌空間擴張被稱為無方向型空間擴張），改造的細菌空間擴張速度越快，擴張前沿中噬菌體的傳播能力反而越強。

我們構建了細菌-噬菌體空間互相作用的數學模型，成功重現了細菌運動性對病毒傳播可促進和可抑制這兩個截然相反的現象。究其原因，我們發現是宿主對化學物質的趨化性運動是抑制病毒傳播的關鍵因素。利用合成生物學技術，我們通過調控細菌對化學物質的敏感度從而改變其趨化運動能力，成功驗證了細菌的趨化運動抑制病毒的傳播。

此外，我們還發現，當噬菌體的繁殖能力比較弱的時候，增大細菌的定向遷移速度，病毒甚至能從整個擴張前沿中消失，即發生了“遷徙淘汰”現象。對該現象追根究底，我們發現，引發“遷徙淘汰”的最根本原因是因為病毒“不會運動”，被病毒感染的細菌產生的子代病毒留在原地，它只能感染原地位置臨近處的新宿主。這就導致最前沿的遷移羣體中健康的宿主位於前方，而被感染的病毒位於後方，健康者和感染者在空間上存在前後有序的空間分佈差異。然而，擴張前沿的細菌羣體在向前運動的時候會遺留一部分羣體駐紮下來繁衍生息徹底佔領該位置，因而位於擴張前沿中偏後方的被感染宿主會更容易被淘汰出去，並且遷徙的速度越快，這個淘汰率越大，當速度大到一定程度時，被感染宿主就被完全地清除出擴張前沿了，也即發生了“遷徙淘汰”。

當然，現實自然界中的環境更復雜，前文提到的被感染宿主生理機能變差等因素會進一步加劇遷徙淘汰現象，但我們的研究提供了對遷徙淘汰現象的另一種新解讀，研究成果最終發表在了《美國國家科學院院刊》（PNAS）上[5]。

合成生物學助力破解病毒傳播

儘管現實中存在更為複雜和多變的人為及環境因素，這項研究為解釋遷徙型的北美帝王蝶中攜帶病原蟲的比例遠低於定居型的帝王蝶，以及生態學中其他類似現象——即羣體遷徙可能導致種羣中病毒丰度下降——提供了全新的視角。

只有理解病毒在這些遷徙羣體中傳播的動力學特徵，人類才能預測野生動植物和人類未來的傳染病風險。

“細菌-噬菌體共遷移中自發形成的感染者位於後方，而健康者位於前方的這種空間有序分佈，致使感染者更容易被淘汰”，這一機制提示：在流行病學背景下制定防控策略時，可以綜合考慮生態與行為因素的相互作用，並通過調控生物遷移行為或病毒感染特性等關鍵因素，應對傳染病的傳播。

例如，在植物的自然擴張中存在病蟲災害時，因其行為屬於非方向性的空間擴張，該種模式下宿主運動是促進病毒傳播的，因而要人為干預，及時清理病蟲植株以防病蟲災害。而對於類似帝王蝶等存在明確目標的物種空間擴張中，宿主運動會抑制病毒傳播，在防控帝王蝶羣體中病毒的傳播策略時則可適度降低干預。

除了指導非致命性傳染病防控，該研究也為其他如致命病毒在宿主中的傳播問題提供了新的策略和實驗手段，例如可通過在實驗室體系下構建“宿主-致死性病毒”互相作用實驗系統定量系統地研究致命性病毒傳播問題。

並且，該研究通過在分子層面定量調控細菌遷移速度和噬菌體侵染能力，結合數理模型，揭示了在定向空間擴張中宿主與病毒共遷移系統的時空有序結構，從而解釋了羣體層面生物的“遷徙淘汰”機制，實踐了定量合成生物學“造物致知”的理念。

定量合成生物學作為一項前沿交叉學科，該研究為物理學、定量生物學、計算生物學、生態學和傳染病學等多學科的交叉融合提供了示範。

下一步，我們團隊計劃在實驗室體系下構建“宿主-致死性病毒”互相作用的合成生態實驗系統，定量系統地研究致命性病毒傳播問題，從而對現實世界中傳染病傳播的問題進行更深入全面的研究。

合成生物學是一個快速發展的領域，我們相信，未來，合成生物學在疾病治療、生物製造、環境保護、合成生命、合成生態系統等領域的突破，不僅有助於推動科學技術的發展，還將對社會、經濟和環境產生深遠的影響。

參考文獻

[1] J. Figuerola, A. J. Green, Haematozoan Parasites and Migratory Behaviour in Waterfowl. Evolutionary Ecology14, 143–153 (2000).

[2] J. H. Rappole, S. R. Derrickson, Z. Hubálek, Migratory Birds and Spread of West Nile Virus in the Western Hemisphere. Emerg. Infect. Dis.6, 397–400 (2000).

[3] E. M. Leroy, et al., Human Ebola Outbreak Resulting from Direct Exposure to Fruit Bats in Luebo, Democratic Republic of Congo, 2007. Vector-Borne and Zoonotic Diseases9, 723–728 (2009).

[4] S. Altizer, R. Bartel, B. A. Han, Animal Migration and Infectious Disease Risk. Science331, 296–302 (2011).

[5] Y. Zhang,Q. Hu,Y. Su,P. Chu,T. Wei,X. Li,C. Liu, & X. Fu, Navigated range expansion promotes migratory culling, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 121 (50) e2408303121, https://doi.org/10.1073/pnas.2408303121 (2024).

出品：科普中國

監製：中國科普博覽

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