腸細胞可能突發“集體衰老”？間歇性限時禁食可引入新生腸細胞，延長壽命_風聞

導言

在日常中，合理的銜接往往能保證事件的順利進行，就比如，司機師傅得提前準備好換班不能耽誤發車，廠裏的流水線也是，工人輪班得接上茬兒，不能一窩蜂全跑了。不然準亂套，搞不好整個大系統都得崩。

但你能想到？身體**腸道的崩潰，竟也會因為銜接沒有做好。**當老的腸細胞們突然宣佈“集體退休”，新細胞們着急忙慌補位，竟能引發一場腸道破損和腸細胞胡亂扎堆的災難。這一有趣發現來自最近《Nature》子刊上的一項研究。不過，研究者説了：有辦法解決[1]！

腸上皮細胞：

bro，一起同生共死呀

**腸道是生物體營養吸收、免疫屏障和幹細胞更新的核心器官，它的狀態和生物體的壽命和健康牢牢掛鈎。**當一隻果蠅邁入老年時，它的腸道屏障可能已經嚴重破損[2]，腸細胞也開始出現混亂堆積[3]（即腸道增生），而這些都可能隨時要了它的老命。

圖注：腸道中的微生物菌羣

影響着人體許多器官的功能

有趣的是，上面對果蠅要命的兩道危機，竟是由果蠅腸道內的一種特殊生理現象一手造成的。具體來説：

當果蠅從蛹變為成蟲（即羽化）的那一刻，其腸道中第一批功能細胞——**腸上皮細胞（特指吸收性腸上皮細胞，維護腸屏障的主要貢獻者之一）**開始上崗。這些細胞幾乎同時出生，經歷着相同的衰老過程。在最初，它們功能穩定，幾乎不需要腸道幹細胞分裂新細胞來替補自己。

但不出意外，危機很快就出現了：

大約在果蠅羽化後的第42-45天（18°C飼養條件下），研究發現，這些最早一批同時出生的腸上皮細胞發生了大規模、集中的死亡和更替，並誘發了腸道幹細胞（ISC）的過度增殖。（PS：在25°C下，這一過程提前，第20天左右就出現了）

圖注：在23天到37天裏細胞更新非常緩慢，第42天時幾乎所有標記的“舊”細胞都消失了（黃色箭頭：分裂的腸幹細胞，綠色：腸幹細胞-母細胞對，後者進一步分化為吸收性腸上皮細胞，此時趨於混亂增生）

準確來説，其實早在羽化後第20天左右，果蠅腸道中就已經開始了“大動作”。

在短短1天之內（從第18天到第19天），果蠅腸道的基因表達譜發生了劇烈的改變：與細胞衰老、腸上皮更替及幹細胞分裂相關的一大批基因突然上調，正式為即將到來的“集體更新”拉開了序幕。

且研究還發現，ROS的持續堆積與細胞核“支架”蛋白Lamin（核纖層蛋白）的表達下降與這一“集體更新”事件緊密相關。

圖注：19天時腸道基因軌跡集羣2中6142個基因突變式上調（左）；第18天上調的基因中富集了參與微生物防禦和活性氧代謝等相關的基因（右）

換句話説，同時期出生的腸上皮細胞們在一生中積累了足夠多的“氧化垃圾”ROS、在無力表達Lamin蛋白等頹勢下，決定同時退休。這觸發了腸幹細胞的緊急混亂補位（PS：短時間內大量增殖，但分化方向可能失控，只是數量反應，無法真正“補漏”），最終釀成了腸屏障破損和增生的悲劇。

破解之道：

打造“老中青”代際同堂

不過，雖然這現象讓人詫異，研究人員還是很快就找到了應對的辦法。

他們在果蠅年輕（羽化後僅4-6天）時，對其腸道施加了短暫的、一次性的損傷，這種操作能提前淘汰掉一小部分“舊”細胞，並刺激腸道幹細胞生成一批“新”細胞，從而在腸道里打造出了一個由不同年齡細胞混合共存的“年齡嵌合體”。

還記得之前，西班牙學者報道的老年人多和年輕人相處有利於抗衰嗎[4]？有意思的是，腸上皮細胞這種“年齡嵌合體”有異曲同工之妙：

No.1

避免了突發的集體死亡和增生

研究發現，經歷早期損傷的果蠅腸道，在第19天時並沒有發生基因表達的劇烈轉變和同時集體死亡的現象。相反，腸上皮細胞更新從原來的大規模、集中的替換，轉變為了一種更平穩、交替進行的更新方式。

例如，早期損傷組在第27天時就誘導了大約20%的腸道上皮細胞發生了替換，第37天大約40%，等到了第42天，對照組（未經歷早期損傷）腸道中發生了突然的集體更替和增生事件，但早期損傷組，只有約一半的細胞被替換，而且沒有出現增生。

圖注：早期損傷避免了集體更新和異常增生（EI：早期損傷組，UT：對照組，RFP+腸上皮細胞：原來的“老”細胞，PH3+細胞：分裂活躍的腸幹細胞）

而且，這些由早期損傷誘導產生的新腸上皮細胞，在陸續替補老細胞的過程中不僅降低了腸道整體的ROS水平，恢復了Lamin的表達，更重要的是，它們還幫助修復了鄰近老細胞之間的連接，從而維持了整個腸道上皮細胞的屏障功能。

No.2

改善屏障功能並延長壽命

在更宏觀的層面，還有好現象發生！首先，老年果蠅的腸道屏障功能明顯變強了。

研究人員給果蠅餵食了一種不可吸收的藍色染料，檢測了果蠅腸道屏障的完整性。結果發現，經歷早期損傷的老年果蠅體內染料滲漏率顯著降低，屏障功能比對照更好，説明這些果蠅的腸道屏障變得更完整了。

圖注：早期損傷能顯著改善

果蠅老年時的腸道屏障功能

令人驚訝的是，早期損傷還延長了老年果蠅的壽命，減少了腫瘤的發生。比如，相較於對照組，這些老年果蠅的中位壽命延長了8天。這在果蠅這種壽命通常只有幾十天的生物中，已經是非常可觀的延長了。

圖注：早期損傷能延長果蠅的壽命

由此來看，**“多樣性帶來穩定性”**這條自然界法則，在細胞世界裏同樣受用。細胞年齡的多樣化，可能正是幫助整個系統抵禦突發風險的關鍵所在。

從“年齡嵌合體”出發，

二三悟

不過話説回來，早期損傷效果好是好，但畢竟是實驗室“手法”，咱們怎麼才能模擬出這樣的效果呢？

研究者表示，間歇性限時禁食，就是一種自然打造年齡嵌合體的手段。

研究發現，偏向夜間的禁食會給腸細胞施加温和的代謝壓力，激活它們的“自噬”機制，誘導更新和年齡鑲嵌態的形成，並可改善細胞間的連接和腸道異常增生。最終，這些積極的改變也提升了老年果蠅的腸道屏障功能，並延長它們的壽命。

圖注：間歇性限時禁食在集體衰老節點前觸發了適宜的腸道幹細胞增殖和腸上皮細胞更新

其實，不管是早期給腸道來點小損傷，還是讓肚子餓上一餓，説到底都是給身體施加的一種適度的、可控的壓力，這些壓力往往能刺激激活機體的修復和防禦功能，產生一定的健康效應，也就是——毒物興奮效應。

圖注：如適度的冷刺激有助於延壽

類似的措施還包括定期適度的運動[5]、低劑量輻射（如低劑量的慢性伽馬射線照射（7 cGy/年和14 cGy/年）延長了小鼠的壽命[6]）等等……或許，在清除衰老細胞或補充抗衰物質之外，主動地，週期性的重塑組織細胞的年齡結構也是一種抗衰的有效手段！

此外，儘管本研究之前，細胞這種“時間同步集體死亡”的現象的確罕見。但類似的細胞羣體活動推動衰老的例子倒不是沒有，比如造血幹細胞羣體（HSCs）。

HSCs會隨着衰老而發生結構性的變化：一些異常擴增、功能低下的HSCs在整個造血系統中會佔據數量優勢，但它們響應變化的能力卻很差，且生產的血細胞類型單一，從而造成了整個造血系統功能的衰退[7]。

所以，衰老也可能會由關鍵細胞羣體的“動態失衡”而引發。未來的抗衰老策略也可以考慮從調控細胞羣體轉向重塑細胞****生態來入手，從而避免讓那些單一、功能不佳的細胞羣體“綁架”整個組織的命運。

研究亮點小結

衰老並非勻速，警惕“衰老臨界點”的到來；

細胞羣體的“年齡多樣性”是組織保持年輕和韌性的關鍵；

主動、温和地刺激，或能幫我們改善細胞命運，推遲衰老的到來。

[本文的名稱是《Age mosaic of gut epithelial cells prevents aging》，發表於國際權威雜誌《nature communications》，通訊作者是華中科技大學同濟醫學院的郭崢教授。第一作者是Peizhong Qin。本研究資助來源：國家自然科學基金（31771625、31970817、32271074、32470885）]

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參考文獻

[1] Qin, P., Wang, Q., Wu, Y. et al. Age mosaic of gut epithelial cells prevents aging. Nat Commun 16, 6734 (2025).

[2] Rera, M., Clark, R. I., & Walker, D. W. (2012). Intestinal barrier dysfunction links metabolic and inflammatory markers of aging to death in Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 109(52), 21528–21533.

[3] Biteau, B., Karpac, J., Supoyo, S., Degennaro, M., Lehmann, R., & Jasper, H. (2010). Lifespan extension by preserving proliferative homeostasis in Drosophila. PLoS genetics, 6(10), e1001159.

[4] Félix, J., Díaz-Del Cerro, E., & De la Fuente, M. (2024). Improvement of immune function and redox state in several organs of old and prematurely aging female mice after a short social interaction with adults. The Journals of Gerontology, Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, glae181.

[5] Pingitore, A., Lima, G. P., Mastorci, F., Quinones, A., Iervasi, G., & Vassalle, C. (2015). Exercise and oxidative stress: potential effects of antioxidant dietary strategies in sports. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.), 31(7-8), 916–922.

[6] Caratero, A., Courtade, M., Bonnet, L., Planel, H., & Caratero, C. (1998). Effect of a continuous gamma irradiation at a very low dose on the life span of mice. Gerontology, 44(5), 272–276.

[7]https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/bb7eedb1fafc92df69cec6453a66b112.