Cancer Cell | 揭示益生菌增效結直腸癌免疫治療新方案_風聞

結直腸癌是全球第三大高發惡性腫瘤,癌症相關死亡率高居第二。然而,大多數結直腸癌(CRC)患者對免疫檢查點阻斷(ICB)療法沒有反應。2025年8月7日,香港中文大學於君團隊在Cancer Cell(IF=44.5)在線發表題為“Tumor-resident probiotic Clostridium butyricum improves aPD-1 efficacy in colorectal cancer models by inhibiting IL-6-mediated immunosuppression”的研究論文,該研究確定丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)是一種益生菌,可以增強CRC中抗PD-1的療效。在微衞星不穩定性高(MSI-H)和微衞星穩定(MSS) CRC的原位同種異體移植物中,丁酸梭菌增強了抗PD-1的腫瘤抑制作用,這在AOM/DSS誘導的CRC和無菌小鼠中得到證實。單細胞RNA-seq揭示丁酸梭菌激活細胞毒性CD8+ T淋巴細胞(CTL ),並損害腫瘤相關巨噬細胞(TAMs ),特別是在與抗PD-1聯合使用時。從機理上講,丁酸梭菌表面蛋白secD與CRC細胞受體葡萄糖調節蛋白78 (GRP78)結合,使GRP78和PI3K-AKT-NF-κB途徑失活,導致白細胞介素(IL)-6分泌減少,IL-6是一種免疫抑制細胞因子,可鈍化CTL並誘導TAMs。丁酸梭菌在增強抗PD-1功效中的翻譯影響在huCD34+人源化小鼠和自體患者來源的CRC類器官-CTLs共培養系統中得到驗證。總之,丁酸梭菌是一種有希望的輔助ICB療法。

結腸直腸癌(CRC)是第三大最常見的惡性腫瘤,也是癌症相關死亡的第二大原因。針對程序性細胞死亡1(PD-1)/程序性細胞死亡配體1 (PD-L1)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)或其組合的免疫檢查點阻斷(ICB)已顯示出治療多種癌症的良好結果,如微衞星不穩定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)CRC。然而,85%的CRC患者屬於微衞星穩定(MSS)亞型CRC。 免疫學上的“冷”腫瘤,其特徵是低腫瘤突變負荷和對ICB療法無反應。因此,迫切需要新的策略來提高ICB療法在CRC中的療效。

在臨牀前和臨牀研究中,益生菌作為佐劑有望增強ICB反應。研究人員分析了來自CRC患者和健康受試者糞便樣本的多隊列鳥槍法宏基因組測序數據,揭示了丁酸梭菌(一種存在於人類腸道中的形成孢子的厭氧益生菌)在CRC患者中減少。最近的一項人體研究提供了臨牀證據,表明口服丁酸梭菌補充劑可改善晚期腎癌患者的ICB反應。這些結果促使研究人員評估丁酸梭菌在CRC ICB療法中的潛在作用及其分子作用機制。

機理模式圖(圖源自Cancer Cell)

在這裏,研究人員評估了最近從人類糞便中分離出的丁酸梭菌菌株Hkyucb11在促進CRC中抗PD-1反應性方面的功能。在MSI-H和MSS CRC的CRC模型中,包括同基因腫瘤、ApcMin/+小鼠和致癌物誘導的CRC,丁酸梭菌通過激活細胞毒性CD8+T細胞(CTL)增強抗PD-1以抑制腫瘤生長。這些觀察結果在免疫人源化小鼠和自體、患者來源的CRC類器官和腫瘤內CTL的共培養中得到了驗證。從機制上講,C.butyricum通過其表面蛋白secD定殖CRC腫瘤,secD與CRC細胞受體葡萄糖調節蛋白(GRP)-78結合,導致抑制PI3K-AKT-NF-κB信號通路和抑制白細胞介素(IL)-6的產生。這反過來又增強了CTL的激活,並阻礙了腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的M2極化。總之,益生菌C.butyricum是一種有前景的佐劑,可以提高ICB在CRC中的療效。該研究首次闡明丁酸梭菌通過secD/GRP78/IL-6軸重塑腫瘤免疫微環境、增效免疫治療的分子機制,為改善MSS型結直腸癌的ICB耐藥提供了可供臨牀轉化的聯合治療新策略。參考信息:

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00318-6