延壽26%！阻斷“邪門促衰通路”，逆轉血管退化、修復代謝紊亂，全面緩解衰老！_風聞

抗衰就是要抗炎，這或許是許多抗衰人的共識。畢竟，炎症被認為是驅動皮膚鬆弛、器官衰退、疾病纏身的萬惡之源。而這背後，一個名為cGAS-STING的經典免疫通路[1]，被證明與之密切相關。

然而，最近一篇發表於PNAS的研究表明[2]：在某些細胞中，衰老的真相併非是經典通路的過度反應，而是它的徹底失靈。取而代之的，是一條被新發現的非典型STING通路，它在舊系統失效後被迫上線，以一種更失控的方式，繼續推動着衰老。

失靈的防禦系統與危險的B計劃

正常情況下，cGAS-STING的工作流程邏輯嚴密、環環相扣：識別入侵→細胞生成信使→激活STING→發動反擊。

圖注：當細胞內出現異常 DNA（如病毒 DNA），cGAS 蛋白會立刻識別並結合上去，然後合成特殊的信號分子cGAMP，cGAMP隨即尋找並激活內質網上的STING蛋白，被激活的 STING 發生位置轉移（至高爾基體），在那裏被磷酸化並啓動強大的免疫反應（產生大量的干擾素來對抗病毒）

並且，cGAS-STING通路與衰老的關係似乎早已有了定論。 在“炎性衰老”這個複雜的網絡中，cGAS-STING系統能夠響應衰老細胞泄漏的自身DNA碎片，從而被持續地“誤激活”，成為驅動慢性炎症地關鍵一環[3] 。

圖注：衰老細胞中的細胞核核膜會變得脆弱，導致內部的DNA片段泄漏，激活cGAS-STING系統釋放SASP，加速機體衰老

而本文之所以cue到“非典型通路”，是因為經典通路在衰老時……真的有些吃力：面對同樣的DNA刺激，衰老細胞產生核心信號cGAMP的能力已嚴重退化，無論是表達早衰蛋白的細胞（左圖），還是自然衰老的細胞（右圖），其cGAMP水平都遠低於健康的年輕細胞。

圖注：面對本應觸發強烈警報的DNA信號，這些衰老細胞的反應卻異常遲鈍

不僅如此，通路下游的關鍵環節也出現了嚴重的功能障礙。作為信號通路樞紐的STING蛋白，在衰老細胞中似乎也“迷失了方向”：STING蛋白不僅未能被有效地磷酸化激活，也無法正常地聚集到其功能位點（一個主要由高爾基體構成的核周區域：PNC）。

這就怪了！ 既然主要的炎症通路cGAS-STING 通路都已歇菜，那衰老細胞裏的那場持續燃燒、不斷推動衰老的“無菌性炎症”大火，究竟從何而來？

並沒有坐以待斃，在持續的DNA碎片威脅和經典通路失靈的雙重壓力下，細胞被迫走上了一條“邪路”，激活了危險的B計劃——非典型的cGAS-STING通路。

雖然也利用了核心蛋白 cGAS 和 STING，但它的運作方式與經典路線截然不同：STING 蛋白不再移至其功能位點，反而異常地滯留在了內質網以及與之相連的核膜上**。**在這裏，它以一種我們尚未明確的方式被激活，其信號最終導致細胞持續分泌有害的SASP（衰老相關分泌表型），對周圍組織造成損害。

圖注：當細胞進入衰老狀態後（+ Doxy），STING蛋白髮生了位置上的異常轉移：更多的STING蛋白穿過核膜屏障，跑到了細胞核（Nuc）裏，更緊密地結合到了染色質（Chrom）上

你或許發現了一個“華點”：不管是經典，非經典，不都是釋放炎性因子促衰？請注意！雖然都有害，但這兩條通路所引發的後果，其危險程度和性質可是有着天壤之別。細胞的這種轉變，更像是一場“兩害相權取其輕”的無奈抉擇。

經典通路的問題在於其功能可能過度。在某些自身免疫病中，它會因反應過於激烈而引發強烈炎症，但它本身仍是一個在既定規則下運行的、功能完整的系統，並且身體也擁有多種負反饋機制，嘗試對其進行控制。

圖注：正常細胞中，外源DNA刺激會讓STING蛋白高效地從內質網轉移到PNC指揮中心，並被正確磷酸化，啓動下游反應

相比之下，非典型通路則是一個徹底失能與失調的系統。它不再遵循任何規則，只是在那持續地、無差別地引發有害的SASP炎症，悄無聲息地侵蝕着一切。

不同的細胞，同樣的破壞

不過，這裏需要強調的是，這種“經典通路失靈，非典型通路啓動”的模式，可能並非所有衰老細胞的答案。一個典型的反例就來自於一篇發表在《Nature》上的研究[4]：衰老小鼠的小膠質細胞中，經典的cGAS通路反而是持續亢進的狀態，其cGAMP的水平出現明顯升高。

圖注：灰色為年輕小膠質細胞，紅色為衰老小膠質細胞

……一邊是經典通路失靈，被迫啓動“非典型”模式；另一邊卻是經典通路火力全開，過度反應，在同一個衰老過程中，還會同時出現兩種截然相反的情況？

這種巨大差異，源於不同細胞截然不同的生理功能。

一方面，成纖維細胞主要功能是提供結構支持[4]，其免疫防禦系統並非其核心功能，在長期的內部壓力下容易失調。

圖注：它平時處於休息狀態（藍色），一旦組織需要修復，就會變身為充滿力量的肌成纖維細胞（紅色）

另一方面，小膠質細胞的核心職責就是清除中樞神經系統內的威脅（如死亡細胞或蛋白質聚集物），對它而言，激活經典的cGAS-STING通路，就是它的“每日任務”，是必備的、常態化的工作技能！

可問題是，這活幹得太積極了也不行！ 隨着衰老，小膠質細胞裏經典通路的這種持續亢進，本身就變成了一種有害的“神經炎症”。 因此，無論是成纖維細胞，還是小膠質細胞，它們在衰老的大背景下，都導向了同一個有害的結果——慢性、破壞性的炎症。

圖注：在小膠質細胞中特異性激活cGAS通路足以導致神經元死亡

破局之路

當然，上述現象也為干預提供了思路。 事實上，圍繞着 cGAS-STING通路，全球的頂尖藥企早已展開了一場關於激活與抑制的路線之爭。

激活路線，以默沙東（MSD）的MK-1454等STING激動劑為例，其核心目標是用於癌症治療。它們通過激活經典的cGAS-STING通路，將免疫細胞忽視的腫瘤變為能被識別攻擊的目標。

圖注：默沙東（MSD）的STING激動劑MK-1454帕博利珠單抗治療晚期實體瘤的臨牀試驗（NCT03010176）[5]

但本研究的結果給這條路線提出了一個嚴峻的考驗：在經典通路本就失靈的老年患者中，這些激動劑的療效可能大打折扣，甚至存在未知風險。

圖注：早衰細胞的經典cGAS-STING通路存在

兩個問題：

1、啓動困難（磷酸化激活水平低），

2、無法在正確位置激活

STING抑制劑的研發則幾乎完全聚焦於自身免疫病，最具代表性的例子莫過於製藥巨頭諾華（Novartis）的戰略佈局——他們通過與IFM Therapeutics旗下Tre和Due兩家子公司的連續交易[6]，獲得了一整套STING抑制劑管線，目標直指狼瘡等自身免疫性疾病。

圖注：諾華與IFM Due達成合作協議，內容涵蓋cGAS與STING的小分子抑制劑

而這項研究，反倒提升了“抑制路線”的戰略價值，抑制劑不僅能應用於自身免疫病領域，還能用於抗衰！

首先是果斷的切斷策略：使用STING抑制劑H151。結果表明，它能有效抑制這條非典型的通路驅動的炎症信號，並且逆轉細胞因衰老而喪失的增殖能力，改善早衰小鼠的主動脈血管退化，延壽高達26%。

另一種你肯定不陌生——維生素D（其活性形式為鈣三醇），它能修復經典通路的故障點，讓整個系統重回正軌：經過維生素D處理，衰老細胞不僅重新獲得了高效產生cGAMP信號的能力，其下游的STING蛋白也能再次被正確激活，並定位到其功能位點。

時光派點評

值得一提的是，這篇研究，其背後離不開一位學者的嚴格把關：分子伴侶介導的自噬（CMA）的發現者、愛因斯坦醫學院的Ana Maria Cuervo教授（她正是這篇PNAS論文的特邀編輯）。

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參考文獻

[1] Wang R, Lan C, Benlagha K, Camara NOS, Miller H, Kubo M, Heegaard S, Lee P, Yang L, Forsman H, Li X, Zhai Z, Liu C. The interaction of innate immune and adaptive immune system. MedComm (2020). 2024 Sep 15;5(10):e714. doi: 10.1002/mco2.714. PMID: 39286776; PMCID: PMC11401974.

[2] Cancado de Faria R, Silva LND, Teodoro-Castro B, McCommis KS, Shashkova EV, Gonzalo S. A noncanonical cGAS-STING pathway drives cellular and organismal aging. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Jul 15;122(28):e2424666122. doi: 10.1073/pnas.2424666122. Epub 2025 Jul 10. PMID: 40638086; PMCID: PMC12280946.

[3] Yang Y, Huang Y, Zeng Z. Advances in cGAS-STING Signaling Pathway and Diseases. Front Cell Dev Biol. 2022 Feb 3;10:800393. doi: 10.3389/fcell.2022.800393. PMID: 35186921; PMCID: PMC8851069.

[4] Gulen MF, Samson N, Keller A, Schwabenland M, Liu C, Glück S, Thacker VV, Favre L, Mangeat B, Kroese LJ, Krimpenfort P, Prinz M, Ablasser A. cGAS-STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature. 2023 Aug;620(7973):374-380. doi: 10.1038/s41586-023-06373-1. Epub 2023 Aug 2. PMID: 37532932; PMCID: PMC10412454. 

[5] Darby IA, Laverdet B, Bonté F, Desmoulière A. Fibroblasts and myofibroblasts in wound healing. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2014 Nov 6;7:301-11. doi: 10.2147/CCID.S50046. PMID: 25395868; PMCID: PMC4226391.

[6]https://clinicaltrials.gov/study/NCT03010176

[7]https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-bankrolls-ifm-due-s-cgas-sting-pipeline-840m-buyout-option