腫瘤疫苗的復興_風聞

曾經跌落谷底的腫瘤免疫“終極武器”，正以更科學的姿態捲土重來。

20多年前，癌症疫苗承載着攻克腫瘤的厚望，全球超百款項目同時推進。然而，這樣的輝煌並未持續太久。

2010年，首款獲批的癌症治療性疫苗Provenge，由於沒能帶來顛覆性的療效，銷量不佳，最終慘淡收場，其研發公司Dendreon也因此破產。

Provenge沒能帶領癌症疫苗走向新紀元，更遺憾的是，當時整個領域受限於缺乏理想抗原、難以突破免疫抑制等核心問題，大部分腫瘤疫苗產品在臨牀三期紛紛失敗。到2015年，留在臨牀階段的腫瘤疫苗已寥寥無幾。

如今，這一沉寂已久的賽道正迎來真正的復興。

在近兩年的AACR大會上，多款癌症疫苗的研究數據集中亮相。最亮眼的莫過於mRNA腫瘤疫苗，mRNA-4157、BNT122等疫苗已進入3期臨牀；其他類型的癌症疫苗如AV-GBM-1、ELI-002等也在黑色素瘤、膠質母細胞瘤甚至難治性胰腺癌等多種實體瘤中嶄露頭角。

從抗原精準挖掘到不同技術路線、聯合療法的突破，曾被放棄的道路正被重新鋪就。

但這一次，這場復興，不只為技術正名，更要回答一個關鍵問題：癌症疫苗能否成為下一代腫瘤免疫療法的新支柱？

/ 01 /不斷突破治療邊界

十餘年沉寂後，多個癌症疫苗進展不斷，重磅臨牀數據接連公佈。

首先是mRNA疫苗的領跑。自2022年Moderna和默沙東提出使用mRNA疫苗可以增強常用於治療癌症的免疫增強藥物的作用以來，便得到了人們廣泛的關注。

2023年AACR年會上，Moderna與默沙東聯合開發的個體化mRNA癌症疫苗mRNA-4157，在黑色素瘤2期臨牀中，聯合K藥將患者無復發生存期（RFS）顯著延長，聯合組和對照組分別為83.4%和77.1%，18個月RFS率分別為78.6%和62.2%，且耐受性良好，沒有新增免疫相關不良事件。

這表明，mRNA-4157和K藥聯用在臨牀上有顯著改善。當時默沙東的研究實驗室腫瘤學早期開發高級副總裁Eric Rubin博士表示，“這是一項了不起的成就，我真的很自豪能參與其中。”

目前，mRNA-4157針對黑色素瘤和非小細胞肺癌的適應症已經推進至臨牀3期，有望成為首款上市的mRNA癌症疫苗。

BioNTech亦有多個mRNA腫瘤疫苗項目進入臨牀2期。進展最快的BNT111，最新2期已宣告達到主要終點，初步結果顯示：與歷史對照組相比，BNT111與再生元Libtayo聯合治療顯著提高了黑色素瘤患者ORR，並且這種提高具有統計學顯著性，而次要終點（緩解持續時間、疾病控制率等）尚未成熟，需要進一步跟蹤。

這場復興不只屬於mRNA腫瘤疫苗，還涉及多種疫苗類型；黑色素瘤之外，多個癌種治療也正迎來突破。

以DC疫苗為例，其通過體外分離樹突狀細胞，荷載腫瘤抗原，並進行相應處理增強其免疫刺激能力，回輸至患者體內，通過激發腫瘤特異性免疫反應進行腫瘤治療。

DCVax-L在膠質母細胞瘤（GBM）的3期臨牀試驗中，讓新診斷患者中位總生存期延長至19.3個月，復發後生存期延長至13.2個月。

同為DC疫苗的DOC1021在1期臨牀中，使GBM患者的一年生存期達到88%（傳統治療不足60%），且有受試者存活時間超兩年。

再比如肽類疫苗，這種疫苗基於肽（由氨基酸組成的蛋白質），可在淋巴結中誘導針對致癌細胞的免疫反應。Elicio Therapeutics研發的ELI-002在胰腺癌治療方面展現出初步潛力。

1期臨牀數據顯示，在mKRAS微殘留的胰腺癌和結直腸癌患者中，ELI-002可持續誘導CD4+與CD8+ T細胞反應，67%患者出現抗原擴散，且高T細胞應答組的無復發生存和總生存均顯著優於低應答組。

儘管臨牀尚在早期，但對於“癌中之王”胰腺癌來説，出現T細胞反應已經是“前進了一大步”。除了胰腺癌，ELI-002即用型的特點也支持其在多種表達KRAS突變的腫瘤類型中的廣泛開發。

此外，針對淋巴瘤等血液腫瘤，也有疫苗進入臨牀試驗階段，有望通過精準調控免疫系統改變傳統治療的侷限性。

不同技術路線在多種癌種中“多點開花”，標誌着癌症疫苗從邊緣重回主流，資本也正以前所未有的速度迴流，為其復興添磚加瓦。

/ 02 /全鏈條的革新進步

癌症疫苗的復興，不是某一項技術的單點爆發，而是一場“從識別腫瘤到激活免疫”的全鏈條革新。

腫瘤疫苗本質上是抗原抗體激活反應，所以腫瘤疫苗若想讓免疫系統認出並攻擊腫瘤，第一步是精準找到腫瘤的“身份標識”——抗原。

過去，抗原識別的模糊與腫瘤的高度異質性，讓免疫系統常常找不到、打不準。如今，藉助新一代測序與AI算法，研發人員可以在極短時間內從患者腫瘤的數百上千個基因突變中，篩選出最有可能被免疫系統識別的新抗原，實現對每位患者的個體化定製。

Moderna的mRNA-4157即基於此實現個體化設計。簡單來説，其通過NGS測序分析找到患者癌細胞獨有的基因突變，利用AI算法進一步對腫瘤抗原進行排序，結合突變基因致癌性、親和力等因素計算免疫原性。

精準靶點的獲得，為疫苗的有效遞送與免疫激活奠定了基礎。

而對於突變譜系相似或靶點穩定的癌種，又可以通過“共享抗原”策略，用固定組合的非突變腫瘤抗原覆蓋絕大多數患者，從而擺脱每例都要重新設計的限制。

比如BioNTech的BNT111編碼了NY-ESO-1、MAGE-A3等在90%以上黑色素瘤患者中出現的腫瘤相關抗原。這樣的設計則依賴於FixVac技術，該技術由mRNA編碼的非突變腫瘤抗原的固定組合組成，也就是排列組合。

BNT111之外，BioNTech開發了針對頭頸鱗狀細胞癌的BNT113，及編碼6種不同抗原的BNT116，用於治療非小細胞肺癌。

精準鎖定抗原後，如何讓疫苗安全抵達且穩定激活免疫細胞，成了下一個關卡。

過去，mRNA易被體內酶分解、DNA難進入細胞、多肽激活免疫的能力弱，即使是已獲批的DC腫瘤疫苗Provenge也面臨時效性問題。

針對這一點，新冠疫苗驗證的脂質納米顆粒（LNP）技術，很大程度上推動了mRNA腫瘤疫苗的進步，而最新的研究顯示，LNP包裹已經成功應用在DNA疫苗中。

LNP突破了載體技術瓶頸，目前，全球仍在進行着遞送系統的革新研發。

在輔助工具中，佐劑的應用，進一步放大了免疫反應的效力。Elicio的ELI-002給多肽疫苗加了AMP-CpG佐劑，像導航一樣把疫苗引向淋巴結，激活T細胞的效率翻了數倍。

不僅如此，高容量質粒、多抗原載荷等設計，讓複雜腫瘤的多重靶點得以一次性覆蓋，大幅提高了免疫反應的廣度與強度。以DNA疫苗GNOS-PV02為例，其藉助高容量質粒一次可靶向個體化篩選後的80種抗原。對大多數的肝癌患者來説，這樣的數量足夠覆蓋全部新抗原。

技術產業鏈不斷進步的同時，臨牀研發策略的升級，也為癌症疫苗的復興提供了極大助力。

即使疫苗精準、高效，但面對“狡猾”的腫瘤，尤其是那些會營造免疫抑制微環境的“冷腫瘤”，單一療法仍顯乏力。於是，聯合策略成了破局關鍵。

放化療能夠釋放更多的腫瘤抗原，讓疫苗實現多靶點可打。如ELI-002聯合化療後，胰腺癌患者67%出現抗原擴散，讓後續的療效再上一個台階。

而在另一種聯合策略中中，疫苗則充當先頭部隊，負責激活免疫細胞，PD-1解除腫瘤的免疫剎車，典型如前文提到的mRNA-4157與K藥的聯用。

從精準識別抗原，到高效遞送激活，再到智能加速與協同作戰，這一系列技術的環環相扣，讓癌症疫苗實現了臨牀的突破，這正是驅動整個領域復興的底層邏輯。

/ 03 /如何把握未來

癌症疫苗當前的發展無疑讓人欣喜，但要真正成為腫瘤治療的主流手段，仍需跨越三大關卡。

首先是療效的確定性驗證。

儘管重磅進展不斷，但癌症疫苗作為前沿技術，仍必須面對九死一生的客觀規律。

就在8月11日，IO Biotech公佈其多肽癌症疫苗Cylembio聯合PD-1治療黑色素瘤的3期臨牀失敗，聯合療法雖有臨牀獲益，但未達統計學顯著性。

作為一種免疫調節型疫苗，Cylembio基於T-win技術平台研發而來，目的是激活反調控T細胞，對腫瘤部位的調控細胞（包括腫瘤細胞）作出反應，調節微環境並誘發局部炎症。

此前，IO Biotech對該疫苗寄予厚望，認為有望為黑色素瘤的治療帶來顛覆性改變，但臨牀未能達到主要重點。

不過，IO Biotech仍計劃與FDA溝通後續上市事宜，因為其從一個亞組結果中看到了希望：對371名先前未接受過抗PD-1治療的患者的PFS進行事後分析，這些患者的標稱p值為0.037。

這樣的亞組數據能否為IO Biotech帶來幸運尚不可知，但已經明確的是，即使是如黑色素瘤這類“熱腫瘤”，個體間免疫原性差異仍可能影響整體療效信號。

這樣的問題會在免疫原性較弱的冷腫瘤，如胰腺癌、乳腺癌上進一步放大。

慶幸的是，面對解決“冷腫瘤”免疫原性低、難以激活免疫反應的核心問題，測序+AI的個體化治療或許能提供更精準的疫苗策略。

這一策略已在紀念斯隆凱瑟琳癌症中心聯合BioNTech、Genentech的胰腺癌1期臨牀中得到驗證，經過篩選得到個體化mRNA新抗原疫苗聯合手術、PD-L1抗體及化療，可誘導壽命長達數年的CD8+ T細胞。

不僅如此，研究還發現功能性的CD8+ T細胞能夠顯著延長無復發生存期，隨訪近3年仍保持高頻效應功能，顯示其有望延緩甚至阻止腫瘤復發。

其次是商業化落地及普及。

個體化疫苗成本高、製備複雜，需依賴AI+自動化持續降本；而肽類疫苗等雖有即用型優勢，給藥負擔小於需要為每位患者定製的mRNA疫苗，但考慮到mRNA疫苗的適應性和高效性，肽類疫苗不太可能完全取代其潛力。

除此之外，通用型疫苗也正在成為新的研發趨勢。7月，佛羅里達大學研究團隊在《Nature Biomedical Engineering》發表的一項動物研究成果，引發了全球關注。

他們設計出一種基於mRNA平台、並非靶向特定腫瘤抗原，而是激活全身免疫反應的“通用癌症疫苗”。在多種小鼠癌症模型中，該疫苗不僅提高了免疫檢查點抑制劑的療效，甚至在部分試驗中單藥即可清除實體瘤。

這意味着，其有可能打破傳統癌症疫苗找靶點的路徑，轉而通過誘導病毒樣免疫狀態，使身體自發對腫瘤細胞產生免疫攻擊。

只不過，相比個性化疫苗，後者仍需在臨牀中證明其戰鬥力。最核心的問題在於非特異性激活是否足夠安全與持久？

畢竟，廣譜激活本身就可能引發系統性炎症或自身免疫風險，同時癌症的複雜異質性可能削弱通用策略的廣泛性。

最後是預防性延伸。

從定位來看，治療性疫苗仍是現階段的主戰場，但其向預防性領域延伸的趨勢已逐漸顯現。

現有的預防腫瘤疫苗，如HPV、HBV都是病毒載體疫苗或如T-VEC這類溶瘤病毒疫苗。在更廣泛的腫瘤防治中，問題變得複雜。一方面，腫瘤高度異質性要求高度個性化策略，另一方面，安全性和有效性必須通過大規模臨牀驗證，如何在預防性場景下平衡風險與收益，更是一個敏感且關鍵的議題。

就在不久前，美國衞生部宣佈叫停22項mRNA研發項目，並指出公眾對其安全性提出質疑，這預示着mRNA疫苗可能前路坎坷。

總體而言，癌症疫苗的復興為腫瘤免疫治療開闢了新路徑，曾經的“終極武器”終於有望兑現承諾。

儘管這條路依然艱難，但值得慶幸的是，科學不會停止前進。