40歲後大腦“斷電”？兩種日常成分16小時讓GTP“滿血復活”_風聞

在阿爾茨海默病（AD）患者的大腦中，β-澱粉樣蛋白（Aβ）像垃圾一樣堆積成山。在過去三十年中，澱粉樣蛋白級聯假説[1]幾乎統治了整個AD研究領域，它的核心理論是，Aβ的產生和過度積累是AD病理過程的始動環節。一批又一批的專家學者針對Aβ清除嘗試了多種方案卻屢屢受挫[2]，引起了更多的反思和探索。

直到2022年，一篇重磅文章[3]在《Nature》橫空出世，揭示了Aβ的堆積可能並非病因，而是細胞內垃圾處理系統失靈的結果。這解釋了為何單純靶向清除Aβ的療法效果不佳——因為干預太晚，且未觸及病理的根源。

如今，一篇發表於《GeroScience》的研究[4]進一步揭示，衰老導致的GTP能量短缺，可能是細胞內自噬系統罷工的元兇。未來的AD治療，或許該從“清理垃圾”轉向“修理垃圾車”。

DIMT-1：新衰老調控“開關”？

設想我們的大腦系統是一座高度完善的城市，這座城市需要足夠的電量來維持運轉。能量貨幣包括兩種，為人熟知的ATP（三磷酸腺苷）主要負責供電，本文的主角GTP（三磷酸鳥苷）則主要負責物流和環衞系統：囊泡運輸和驅動自噬。

圖注：杭州智慧環衞系統

GTP如果能夠正常工作，流程大概是這樣的：線粒體通過三羧酸循環（TCA）合成GTP，GTP通過Rab5、Rab7等GTP酶驅動內吞，並通過Arl8b等關鍵因子驅動自噬。這一大堆陌生的數字字母組合並不重要，重要的是我們想知道這兩個問題：

衰老是不是真的會降低GTP？降低GTP是不是真的會影響自噬？

研究人員分別從年輕（2-6個月）、中年（8-11個月）和老年（17-28個月）的普通小鼠和具有AD基因的小鼠模型中分離出了大腦神經元細胞，通過熒光傳感器測量細胞中的GTP水平。不出所料，衰老會導致大腦神經元GTP的水平下降，在AD模型中更是在中年時期就顯著下降了（大約僅相當於人的四十多歲）。

圖注：GTP不斷從TCA循環和細胞質ATP中動員起來，以滿足各種細胞功能對遊離GTP的需要，可以理解為，遊離GTP的比率越高，就有越多的GTP參與細胞活動

關於自噬我們更有的是方法和手段：研究人員使用巴弗洛黴素抑制自噬，發現大量減少工作量後，兩邊的遊離GTP都顯著地上升了，説明這些GTP本來負責自噬的工作，現在由於自噬被抑制而進入了“待業”狀態。然後又用雷帕黴素誘導自噬，結果發現，正常小鼠的神經元中GTP確實隨着自噬誘導大幅地消耗了，而AD神經元中，GTP則失去了對自噬變化作出反應的能力。

圖注：黑色為未經處理時的遊離/結合GTP曲線，藍色為巴弗洛黴素處理後，紅色為雷帕黴素處理後。縱座標的數值越大，表明更多的遊離GTP失去了工作

這兩項結果顯示，在AD的大腦中，GTP不管是從數量還是質量上，運作起來都非常勉強。

修復方案：開源+節流雙管齊下

既然發現了問題的根源是GTP的缺陷，那麼接下來的修復思路就很明確了：我們要增加GTP的生產，並且保證有足夠的GTP走到自噬的崗位上。

前面我們説，線粒體的TCA循環能夠合成GTP，而煙酰胺就是這個過程中的98號汽油：它是一種常用的NAD+前體，能夠有效激活TCA循環，直接促進GTP的生成。

不過，TCA的促進也會增加氧自由基的產生，可是清理ROS對衰老的大腦本身就是不小的負擔。因此科學家在干預方案中添加了綠茶提取物EGCG（表沒食子兒茶素沒食子酸酯），它具有強大的抗氧化能力[5]，能夠為GTP的生成保駕護航。

設計好了修復方案，我們要考察的效果同樣包含兩個部分：GTP有沒有真的增加？增加的GTP有沒有好好工作？

充電16小時，運行……？

結果是樂觀的。16小時的孵育後，老年神經元的遊離GTP水平顯著上升了，而且煙酰胺+EGCG的聯合用藥得到了最為顯著的效應。在AD小鼠的神經元中效果更好：甚至能夠恢復到年輕時候的狀態。

圖注：縱座標為遊離/結合GTP。遊離GTP的比率上升，表明有更多的GTP被生產出來，可以用於自噬的工作

功能方面，GTP酶就是很好的衡量GTP是否正常工作的指標，科學家檢測了Rab7和Arl8b的積累情況。結果發現，老年小鼠神經元中Rab7和Arl8b大量積聚，而煙酰胺+EGCG干預後，隨着更多GTP加入工作，GTP酶也都去到了自己的崗位，而不是無所事事地堆積在一起。

圖注：縱座標為GTP酶Arl8b。黑色為未進行任何干預，紅色為僅煙酰胺干預，藍色為僅EGCG干預，綠色為煙酰胺+EGCG干預。左圖為普通基因型的小鼠神經元，右圖為AD小鼠神經元

在機制裏走了一大圈，也不能忘了AD大腦中大量堆積的Aβ，如果Aβ也能得到清理，才能説明這項針對GTP的修復方案真正產生了效果。研究結果顯示，16小時的煙酰胺+EGCG聯合治療後，老年AD小鼠神經元的Aβ沉積降低到了接近普通老年小鼠的程度。

圖注：縱座標mOC78為Aβ的定量指標，數值越大，表明神經元中Aβ蓄積越多

這些結果令人振奮：這項聯合治療可以恢復GTP的生產，促進其內吞和自噬功能，清理Aβ，在細胞實驗中表現出了非常優秀的修復能力！

站在細胞實驗的窗口

到這裏為止，這項研究為AD的治療給出了一個全新的策略，從“清掃垃圾”到“修理垃圾車”，或許未來的AD治療將走向“多管齊下”的模式：補充能量燃料，維護細胞抗氧化功能，優化垃圾處理系統的整體效率。

然而細胞實驗僅僅是一個開始，一個研究就能折射出很多很多問題：我們是否需要準確地定位到干預的最佳時間窗口？細胞內的結果推向動物再推向人羣會順利嗎？多項實驗反映出的AD的性別差異會對療效有影響嗎？……

好在，我們已從這個窗口窺見了一點小小的光亮，只要順着有光的地方走下去，總有一天會“復行數十步，豁然開朗”。

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參考文獻

 [1] HARDY J A, HIGGINS G A. Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis [J]. Science, 1992, 256(5054): 184–5.

[2] DE OLIVEIRA J, KUCHARSKA E, GARCEZ M L, et al. Inflammatory Cascade in Alzheimer’s Disease Pathogenesis: A Review of Experimental Findings [J]. Cells, 2021, 10(10).

[3] LEE J H, YANG D S, GOULBOURNE C N, et al. Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques [J]. Nat Neurosci, 2022, 25(6): 688–701.

[4] SANTANA R A, MCWHIRT J M, BREWER G J. Treatment of age-related decreases in GTP levels restores endocytosis and autophagy [J]. GeroScience, 2025.

[5] SHARIFZADEH M, RANJBAR A, HOSSEINI A, et al. The Effect of Green Tea Extract on Oxidative Stress and Spatial Learning in Streptozotocin-diabetic Rats [J]. Iran J Pharm Res, 2017, 16(1): 201–9.