當FDA超級加倍重視OS_風聞

在腫瘤藥物研發領域，總生存期（OS）始終是衡量藥物療效的“金標準”。這一指標直接關聯患者“活得更久”的核心需求，是藥物臨牀價值最直觀的體現。

但基於客觀現實——為讓患者更快用上新藥，過去十餘年間，FDA在加速審批通道中，頻繁允許腫瘤藥物採用替代終點加速審批：

包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）乃至微小殘留病灶（MRD）等。

這種監管靈活性確實加快了藥物上市節奏，讓不少身處絕境的患者提前獲得治療機會；當然，也有越來越多藥企藉助這一機制，加速推動藥物上市以搶佔市場。

只是如今，依賴替代終點的研發路徑，難度正不斷加大。

日前，FDA發佈《腫瘤臨牀試驗中總生存期評估方法指南草案》（以下簡稱《草案》），首次系統提出OS在隨機對照試驗中的統計設計與監管考量。

該《草案》明確：在可行的情況下，總生存期應作為臨牀試驗的主要終點；即便OS不被設為主要終點，藥企也必須收集並提交完整的生存數據，以此支撐藥物安全性與療效的最終評價。

若該草案最終通過並實施，意味着腫瘤藥物的研發門檻將進一步提升：藥企需更聚焦於OS這一核心指標，研發設計與數據收集的嚴謹性、複雜性也將隨之增加。

/ 01 /FDA的新態度

FDA出台《草案》背後，旨在從臨牀試驗設計、數據收集到上市後監管的全鏈條，強化OS的核心地位。

**首先，FDA明確要求：所有支持藥物或生物製品上市申請的隨機對照腫瘤臨牀試驗，無論OS是否被設為主要療效終點，均必須納入OS評估。**即便是此前因特殊情況以MRD（微小殘留病灶）為主要終點的腫瘤試驗，也需同步收集並分析OS數據，不能再以MRD的短期改善為由，忽視對患者長期生存數據的追蹤。

**更關鍵的是，指南首次將OS正式定義為“預先制定的安全重點”，並從試驗設計到數據整理提出了嚴格要求。**這意味着，在臨牀試驗設計階段，研究團隊就需科學選擇分層檢驗方法、明確雙盲試驗設計細節，通過嚴謹的方案設計避免數據失真，從而更準確地收集OS結果。

**在數據標準層面，FDA強制要求OS數據必須“充分成熟”——即必須覆蓋疾病的中位生存期，杜絕因隨訪時間不足導致的誤判。**這一規定明確禁止藥企為急於得出結論而縮短隨訪時間，避免因數據不成熟引發假陽性或假陰性結果，確保OS數據能真實反映藥物對患者生存的影響。

而最具約束力的措施在於上市後監管，基於替代終點通過加速審批上市的藥物，其上市後確證性試驗必須以OS為核心驗證指標，若未達標將面臨退市風險。

此外，FDA在臨牀試驗設計上也做了補充限制，尤其是對交叉設計的使用進行嚴格約束，僅允許在“缺乏有效治療手段的後線治療”場景中採用交叉設計，且需預設敏感性分析以排除干擾因素——這進一步壓縮了藥企通過試驗設計“美化”數據的空間。

顯然，FDA此次對OS的監管強化，並非單一政策調整，而是經過全方位準備的系統性改革，旨在倒逼腫瘤藥物研發迴歸以患者生存獲益為核心的本質。

/ 02 /並不意外的趨勢

FDA的監管收緊並不讓人意外。

過去，FDA對臨牀終點OS的監管相對“放鬆”，這導致在腫瘤適應症領域，不少藥物即便初始設定以OS為主要終點，最終也能憑藉無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）等次要替代終點成功上市。

這種“曲線獲批”的路徑成了行業內的常見操作，而在加速審批通道中，替代終點的使用更為普遍。部分藥企甚至鑽了加速審批的空子：將更多精力放在優化替代終點數據上，卻滯後啓動確認性試驗，甚至不開展確認性試驗，並未真正追求患者的生存獲益。

**據統計，2013-2017年期間，通過加速審批上市的46款抗癌藥中，僅63%成功轉為常規批准，且僅43%在驗證性試驗中顯示出臨牀獲益。**這意味着，近一半藥物未能通過OS驗證——患者雖用上了新藥，卻未獲得真正的生存改善。

同樣值得警惕的是，2024年美國癌症研究協會大會上展示的數據更令人擔憂：半數以上（57%）的腫瘤藥物在獲得加速審批後的五年隨訪中，並未顯示出OS層面的臨牀獲益。

若繼續依賴替代終點“快速放行”藥物，會導致更多“數據好看”但無法為患者帶來生存獲益的藥物流入市場——這不僅浪費醫療資源，還可能讓患者承受不必要的藥物毒性風險。基於這一邏輯，FDA收緊監管其實是必然選擇。

事實上，過去幾年，FDA對OS的要求已在逐步提高。當然，這並不意味着FDA希望放緩新藥上市節奏，而是旨在強化OS作為腫瘤藥物審批的“金標準”，更本質的是迴歸“以患者為中心”的監管核心。

值得關注的是，FDA在文件中也明確表述：仍會保留“快速通道”的靈活性，但需確保藥物最終能為患者帶來真實的生存獲益。歸根結底，FDA對OS的堅持，本質上是對患者生命的尊重。

此外，針對OS作為主要終點的具體認定標準，FDA還開放了討論通道，尋求社會各界對腫瘤藥物審批的差異化建議，旨在通過多方參與提升政策制定的科學性與適用性。

/ 03 /行業新一輪洗牌？

無論如何，FDA對腫瘤藥物審批的態度調整，大概率將引發行業新一輪洗牌。

市場對這一政策變化的整體態度可概括為“謹慎但不悲觀”——既擔憂短期挑戰，也期待長期行業價值的提升。

**“謹慎”的核心顧慮集中在藥物研發成本與週期的雙重上升。**OS評估需覆蓋疾病的中位生存期，而不同癌症的中位生存期差異顯著：例如肺癌中位OS約3年，這意味着後續藥物隨訪需至少3年以上；乳腺癌等生存期更長的適應症，隨訪時間可能更久。這將導致新藥上市週期延長數年，既打亂企業的商業化佈局節奏，也可能降低患者對新藥的期待。

**更棘手的是成本問題。**OS數據收集涉及長期隨訪、各類事件核實等工作，還需進行分層調整以排除干擾因素，試驗設計也需優化以避免交叉設計導致的數據失真——這些環節都會大幅增加研發投入。據估算，單個臨牀試驗成本可能上升30%甚至更多，這對資金儲備有限的中小Biotech而言，壓力尤為突出。

**而“不悲觀”的觀點，則源於對行業長期健康發展的期待。**一方面，OS評估標準的明確，能減少因依賴替代終點（如PFS、ORR）引發的“藥物漏洞”，避免企業通過調整替代終點判定標準來“美化”數據；另一方面，強化OS結果要求，能推動藥物研發迴歸“以患者生存獲益為核心”的本質，有助於提升患者、醫生及機構對創新藥的信任。此外，樂觀者也注意到，FDA並未採取“一刀切”的監管方式，而是為行業留足了靈活度：對於缺乏有效治療手段的後線治療，仍允許使用交叉設計；針對罕見腫瘤等特殊場景，也保留了進一步探討的空間。

值得注意的是，若FDA正式推行以OS為核心的審批條例，Biotech與BigPharma受到的影響將呈現明顯分化。

對中小Biotech而言，短期陣痛難以避免。部分中小Biotech的資金僅能支撐1-2個臨牀試驗項目，甚至侷限於人員較少的早期臨牀，而長期隨訪帶來的額外成本可能直接導致項目中斷。更關鍵的是，不少Biotech將BD交易作為重要商業化路徑，若其管線僅依賴替代終點、缺乏OS數據支撐，收購方會擔憂後續確證性試驗失敗的風險，合作意願將顯著下降——這也會間接增加Biotech的融資難度。

但從長期來看，此次調整也暗藏機遇。部分缺乏實力、僅靠替代終點“講故事”的Biotech退出後，市場資源將向擁有真實OS獲益的優質項目傾斜。這類企業若能在創新藥研發基礎上優化臨牀試驗設計，憑藉確鑿的OS獲益證據，有望成為資本新寵。

對BigPharma而言，FDA的新要求則是鞏固自身優勢的契機。一方面，BigPharma擁有充足的資金儲備，能夠承擔長期隨訪帶來的額外成本，即便單個臨牀試驗成本上升，也不會對整體研發投入造成過大沖擊；另一方面，在臨牀試驗的專業性與數據積累上，BigPharma也具備顯著優勢。可以預期，FDA正式執行該標準後，Biotech的生存空間將大幅收縮，BigPharma可藉此機會通過收購快速擴充管線。當然，BigPharma也需應對挑戰，例如需對現有管線進行全面評估，尤其是通過加速審批上市的項目，需補充OS確證性試驗。

顯然，作為全球醫藥監管體系的領頭羊，FDA的每一個動作都牽動着行業神經。這場以OS為核心的監管改革，已在潛移默化中影響着腫瘤藥物研發的格局。