60歲骨頭重返20歲？北大、中科院聯合打造創新型納米藥物_風聞

導言

小時候，大人總教導那句：“跌倒了不怕，再爬起來。等歲數一大，跌倒？怕，是真的怕！上了年紀的人都怕摔倒，尤其怕發生“髖部骨折”，這種發生在大腿根部的骨折被稱為“人生最後一次骨折”，因為容易使人“嘎”，一旦發生連再次骨折的機會也會喪失……

老年人之所以容易骨折，多與老年的骨頭變輕、變脆有關。細究起來，衰老骨細胞累積釋放有害因子、慢性炎症過度激活破骨細胞（負責吸收和降解骨頭）等原因都可能參與其中。今天，咱們就從一場源頭行動——拯救衰老的骨髓間充質幹細胞（BMMSCs）來找找出路。

這項行動不久前由北大、中科院聯合在《Nature》子刊上發表的一項創新成果而來。在研究中，他們開發了一種同時對骨組織和衰老BMMSCs的線粒體具有靶向新的納米藥物，10周內神奇逆轉了骨質疏鬆[1]！

一種納米材料變身藥物，志為衰老骨骼充電賦能

在骨骼系統中，骨髓間充質幹細胞（BMMSCs）是骨細胞的重要“種子庫”，這類細胞有着強大的再生和分化能力，在機體修復和維持骨組織，調控骨代謝平衡中發揮着關鍵的作用。可以説，一個人骨頭到底硬不硬，不光看毅力，可能還得看BMMSCs給不給力。

圖注：骨髓間充質幹細胞的來源、自我更新以及分化潛能

然而，隨着年齡增長……BMMSCs的能力也在逐漸喪失，且衰老時它們還會分泌一系列炎性分子，加劇骨髓微環境惡化，最終導致新骨頭長得很慢、舊骨頭被分解得很快的不利局面。

BMMSCs衰老本身是個多因素事件，不過科學家還是在其中一眼瞅中了那個“既是鑰匙也是鎖”的角色——BMMSCs的線粒體。一方面，線粒體功能下降驅動着BMMSCs的老化和骨量流失。另一方面，改善線粒體很可能是讓BMMSCs重新堅挺，逆轉骨骼衰老的關鍵。

為什麼這麼説？先從研究中的創新納米新藥——EM-eNMs説起。

EM-eNMs基於納米材料黑磷量子點（BP QDs）的性能改造而成。這種納米材料常被用作載藥工具，但其本身也能直接作為治療手段，在次研究中，研究人員就將其改造成了一種能模擬體內關鍵能量分子——無機多聚磷酸鹽（polyP）的作戰武器。

圖注：用接觸電催化技術對BP QDs表面進行選擇性氧化，使其表面富含暴露的磷酸基團，形成類似polyP分子的結構

這裏的polyP，你可以把它現象成一條裝滿高能量的磷酸鏈，在細胞內它具有儲能、供能並參與代謝調控的作用。作為其模仿物，EM-eNMs在被細胞“吃”進去以後，很容易被細胞當作是參與能量代謝的關鍵物質，優先安排在線粒體中。靶向細胞線粒體？正是目的之一。

圖注：polyP的結構示意圖

EM-eNMs：

戰線明確，從能量工廠到骨骼大廈

接下來，是考驗EM-eNMs的真正時刻。

研究人員發現，EM-eNMs雖瞄準了骨髓間充質幹細胞（BMMSCs）的線粒體，但更準確來説，它的作用靶點其實是線粒體內ATP合成酶（生成ATP的關鍵酶）上的ATP5B亞基，這個亞基平日裏主要負責催化ADP和Pi轉化為能量貨幣ATP。

圖注：ATP合成酶的結構及EM-eNMs的作用靶點

EM-eNMs與ATP合成酶上的ATP5B亞基結合後，促使衰老的骨頭髮生了一系列積極的改變：

No.1

線粒體：活過來了

EM-eNMs改善了衰老BMMSCs的線粒體形態，使其由原來在衰老細胞中看到的細長條狀變成了年輕細胞中觀察到的短圓結構；

EM-eNMs同時上調了線粒體分裂和自噬相關的蛋白，增加了線粒體自噬體的數量，並促進了溶酶體的形成。這裏的線粒體自噬，指細胞清除受損、功能異常或過多線粒體的過程，其中溶酶體是執行者，這一變化提示細胞能量代謝穩態情況在變好。

圖注：線粒體形態和動態的改變情況

在上述改變下，EM-eNMs還幫助老化的BMMSCs把能量代謝途徑從“高效但容易產生更多活性氧”的氧化磷酸化（OXPHOS）向“低效但更環保”的糖酵解方向進行了調節，這樣有利於減少BMMSCs損傷、保持其乾性。

圖注：線粒體內膜氧化磷酸化水平降低，同時糖酵解途徑水平升高

No.2

BMMSCs，跟着好轉

線粒體一改善，衰老的骨髓間充質幹細胞（BMMSCs）馬上就來了精神：

不僅衰老特徵減少了（如衰老相關基因P53、P16表達被抑制），同時其增殖能力、幹細胞特性、球體形成能力（與自我更新能力有關）也都重新回來了。

圖注：EM-eNMs在衰老BMMSCs中上調了乾性相關因子如SOX2和OCT4等

特別地，衰老時BMMSCs喜歡向脂肪細胞分化，造成成骨細胞、軟骨細胞的比例變少，骨髓中脂肪變多，骨頭因此變得空、脆、容易斷。而EM-eNMs處理後，BMMSCs出現了更高的成骨能力，增加的軟骨分化，以及減少的脂肪生成等好現象。

圖注：EM-eNMs處理的BMMSCs成骨能力增加

有趣的是，EM-eNMs也對年輕的BMMSCs有用，如能增強其幹細胞特性，雖然效果沒有在衰老細胞中那麼明顯。

No.3

骨質疏鬆，完美對症

衰老的BMMSCs是老年性骨質疏鬆症的重要原因之一，那EM-eNMs會對骨質疏鬆有用嗎？

小鼠實驗顯示，靜脈注射EM-eNMs後，初期它們在全身多個組織中分佈，但到了第3-5天則主要留在顱骨和股骨裏，説明骨組織對它們具有“選擇性富集”的作用。此外，還發現EM-eNMs在股骨中的BMMSCs內顯著積累，這均與其類似polyP結構的設計有關。

圖注：EM-eNMs對骨頭和BMMSCs具有相對選擇性

在治療潛力方面，與4月齡小鼠相比，18個月齡小鼠（人類60歲左右）在接受了10周EM-eNMs干預後，骨丟失情況明顯好轉：骨密度、骨體積與總體積比、小梁數量和小梁分離度均恢復到了年輕水平。同時骨強度、硬度和厚度均被提高，骨質疏鬆被有效改善。

在這些表型轉變之下，同樣觀察到了線粒體形態和自噬的改善，以及BMMSC乾性提高等現象。綜上，EM-eNMs可能能通過改善BMMSCs的線粒體功能，恢復其活力，逆轉骨骼衰老。

圖注：EM-eNMs能顯著改善骨丟失情況，拯救骨質疏鬆症

寶藏藥物，會是扭轉骨骼衰老的明日之星嗎？

接下來，基於這一新型納米藥物的表現，我們再來聊點別的：

從機制上看，EM-eNMs的作用與熱量限制有一定的相似性。熱量限制指一種在不造成機體營養缺乏的狀態下，減少總熱量攝入的抗衰手段。EM-eNMs通過改善衰老骨髓間充質幹細胞的線粒體功能，優化能量代謝，逆轉了細胞衰老，這通常也是熱量限制的重要機制之一！

從老化的骨髓間充質幹細胞及其線粒體改善情況來看，EM-eNMs的效果也是讓人興奮的：

這裏先來簡單瞭解一個概念——幹細胞原位再生。眾所周知，幹細胞再生是抗衰領域的一個重要方向，其常見策略大體可分為兩類：原位再生（喚醒或利用體內現有的幹細胞）和移植再生（移植外源幹細胞到損傷或退化的組織中）。

顯然，EM-eNMs干預就屬於第一類策略。

EM-eNMs不僅能幫助內源性衰老骨髓間充質幹細胞重煥生機，還能靠減輕細胞衰老為幹細胞激活和再生提供良好的細胞微環境。特別是，對骨組織和線粒體的相對靶向性，極有針對性地促進了幹細胞原位再生中“如何精準地激活或引導體內幹細胞”這一難點問題的解決。

圖注：原位組織再生與生物材料調控[2]

最後，EM-eNMs改善線粒體的功能又何嘗不是線粒體療法的一種體現。作為衰老14大標識之一，線粒體功能障礙是許多下游衰老現象（如干細胞耗竭、炎症）的根源。修復這一能量中樞，有助於系統性地改善衰老。

在這方面耕耘的首先有Stealth BioTherapeutics公司。

該公司專注於減輕心肌病相關罕見病，以及常見年齡相關疾病中的線粒體功能障礙[3]。主要在研產品是一種肽類藥物——伊拉米肽（Elamipretide），該藥能靶向線粒體內膜，並與心磷脂可逆結合，改善線粒體功能，對乾性年齡相關性黃斑變性等疾病有效。

圖注：Stealth官網主頁

此外，NRG Therapeutics公司也正在尋找恢復線粒體功能並減緩神經退行性疾病（如帕金森氏症）進展的治療方法[4]。其候選藥物是NRG5051，這是一種能抑制線粒體通透性過渡孔（mPTP，粒體膜上的一種特殊通道）異常打開、減緩大腦疾病的藥物。

圖注：mPTP是由多種蛋白質組成的非特異性和選擇性通道，具有電壓依賴性，橫跨細胞質、線粒體內外膜和線粒體基質[5]

所以，能集以上3種抗衰屬性於一身的EM-eNMs，還真值得期待一波。儘管目前仍在動物實驗階段，但較為清晰的機制、顯著的效果和靶向性，提示該藥的臨牀轉化潛力較高。在此期待EM-eNMs能早日迎來從實驗室走向造福人類的那一天！

[本文的名稱是《Age mosaic of gut epithelial cells prevents aging》，發表於國際權威雜誌《nature communications》，通訊作者是北京大學細胞穩態與衰老性重大疾病北京研究中心的王存玉教授、劉燕教授，中國科學院北京納米能源與系統研究所的羅聃博士，第一作者是Liyuan Chen。本研究資助來源：中國國家重點研發計劃（2024YFA1210400（Y.L.）），國家自然科學基金（82230030（Y.L.）、52372174（D.L.）），北京市細胞穩態與衰老相關疾病高級研究中心（C.W.），北京市自然科學基金 L234017（Y.L.），北京市青年科學家項目 20240484655（Y.L.），寧夏回族自治區重點研發計劃 2020BCG01001（Y.L.），北京大學醫學部“醫學+X”試點項目—關鍵技術研發項目 2024YXXLHGG004（Y.L.），北京大學臨牀醫學“醫學+X”青年學者項目 PKU2024LCXQ039（Y.L.），上海市高水平地方高校創新團隊 SHSMU-ZLCX20212402（Y.L.），昆明醫科大學一流學科團隊 2024XKTDTS08（Y.L.）]

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參考文獻

[1] Chen, L., Fan, Y., Jiang, N., Huang, X., Yu, M., Zhang, H., Xu, Z., He, D., Wang, Y., Ding, C., Wu, X., Li, C., Zhang, S., Liu, H., Shi, X., Zhang, F., Zhang, T., Luo, D., Wang, C., & Liu, Y. (2025). An energy metabolism-engaged nanomedicine maintains mitochondrial homeostasis to alleviate cellular ageing. Nature nanotechnology, 10.1038/s41565-025-01972-7. Advance online publication.

[2] https://lifescience.sinh.ac.cn/webadmin/upload/20201130100809_3040_9405.pdf.

[3] https://stealthbt.com/for-patients-providers/.

[4] https://www.nrgtherapeutics.com/#3.

[5] Xin, Y., Zhang, X., Li, J., Gao, H., Li, J., Li, J., Hu, W., & Li, H. (2021). New Insights Into the Role of Mitochondria Quality Control in Ischemic Heart Disease. Frontiers in cardiovascular medicine, 8, 774619.