西咪替丁注射液中N-亞硝基西咪替丁 亞硝基雜質研究_風聞

一． 研究背景

1. 西咪替丁注射液用途

西咪替丁是首個廣泛應用於臨牀的H2受體拮抗劑，能顯著抑制胃酸分泌。西咪替丁注射液主要用於：

消化道潰瘍的急性治療：如十二指腸潰瘍、胃潰瘍。

預防應激性潰瘍：對於重症監護室（ICU）、大手術後的病人，是預防胃酸過多導致消化道出血的關鍵藥物。

上消化道出血的急診處理：用於胃食管反流病（GERD）和佐林格-埃利森綜合徵等疾病的治療。

作為一款常用於急症、重症患者的注射製劑，其用藥人羣往往身體狀況脆弱，因此對藥品的安全性和純度提出了極其嚴苛的要求。任何潛在毒副作用都必須被消除在萌芽狀態。

2. 為何要研究N-亞硝基西咪替丁定雜質

N-亞硝基化合物目前是全球藥品監管機構（如FDA, EMA, NMPA）重點關注的一類具有極高安全性風險的基因毒性雜質。這類雜質具有致突變性和致癌性，即使微量暴露也可能對患者的DNA造成損傷，增加長期致癌風險。因此，必須遵循“儘可能低”（As Low As Reasonably Practicable, ALARP）的原則進行嚴格的控制。各國藥典和ICH M7（《評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質以限制潛在的致癌風險》）等指南對此類雜質的限度要求極為苛刻，通常控制在百萬分之幾（ppm）甚至十億分之幾（ppb） 的水平。

因此能否精準地分析、控制此類雜質，直接關係到藥品能否成功申報註冊、獲批上市以及後續生產的質量合規。對N-亞硝基西咪替丁的研究，是西咪替定注射液研發過程中必須攻克的技術制高點和法規符合性關鍵。

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3. N-亞硝基西咪替丁雜質的產生途徑分析

該雜質並非原料藥固有，而是在生產和儲存過程中可能衍生生成的雜質。其主要產生途徑包括：

（1）工藝相關途徑：

起始物料或中間體引入：合成西咪替丁原料藥過程中使用的仲胺或叔胺類物質，在某些工藝條件下可能與亞硝化試劑（如亞硝酸鹽、氮氧化物）發生亞硝化反應。

（2）生產過程中生成：如果生產工藝中使用含有亞硝酸鹽的試劑、溶劑，或者設備、環境中有氮氧化物（NOx）存在，它們可能與西咪替丁分子中的叔胺基團發生反應，生成N-亞硝基衍生物。

（3）儲存與包裝相關途徑：

輔料相互作用：注射劑配方中的某些輔料（如穩定劑、緩衝鹽）若含有痕量亞硝酸鹽雜質，在液態配方中與API長期接觸，可能逐漸發生反應。

（4）包材相互作用：

某些橡膠塞等包裝組件在滅菌過程中可能釋放出微量的亞硝化劑，遷移至藥液中與API反應。

二．項目簡介

1. 雜質種類及結構、限度

備註：西咪替丁注射液每日最大用藥量按2.4g計。

2. 解決途徑

我單位成功開發專屬性強、靈敏度極高的LC-MS/MS（液相色譜-串聯質譜）分析方法，檢測限可做到0.05ng/ml，實現了對複雜基質中痕量級（低至ppb水平）雜質的精準定量。方法回收率在89%~106%之間，線性係數r=0.9999，線性關係良好。

同時我們提供完備的申報資料：我們生成的所有研究數據、分析方法驗證報告和控制策略均完全符合ICH M7等國際國內法規指南的要求，可為客户的藥品註冊申報提供堅實有力的數據支持。

下圖為NDRIS雜質加標溶液圖譜：