保護認知，代價是“放棄生存”？大腦衰老潛規則——越努力的基因老得越快！_風聞

在我們通常的認知裏，“能者多勞”往往是對優秀者的讚譽。但在細胞的世界裏，這句箴言還有個殘酷的後半句——“勞者先衰”。

近期，一項發表於《Nature》的研究，通過對橫跨人一生（從嬰兒到百歲老人）的腦組織進行深度解析後發現：驅動大腦衰老的罪魁禍首，並非我們通常認為的神經元功能性衰竭，而是那些為所有腦細胞提供基礎生命支持的“管家基因”，正在集體走向崩潰。

最可靠的基因，最先背叛？

Housekeeping Genes，又稱管家基因[2]，顧名思義，它們被認為是所有基因中穩定、可靠的存在，為細胞提供最基礎的保障（能量供應、蛋白合成）。而正因這份無以倫比的穩定性，它們才成了我們做實驗時那條雷打不動的基準線（內參），是我們衡量其他所有基因表達變化的標尺。

圖注：嚴格來説，一個基因需同時滿足四大核心屬性，才能被定義為管家基因：表達穩定性（紅）、細胞維持功能（藍）、進化保守性（綠）和基因必需性（黃）

我們對它的信任，就好比蓋樓時對地基的絕對迷信，總覺得是最穩的，絕對不會出事！但你也看到開頭説的了，這個我們認為最穩固的“地基”，恰恰是衰老後最先開始崩塌的地方。

單細胞分析的結果表明，老年人的大腦中存在一場普遍的“基因沉默”現象：在幾乎所有細胞類型中，絕大多數基因的活性都在下降而非上升，並且這些在衰老中被下調的基因，高度集中在那些負責“核糖體”、“翻譯”、“新陳代謝”等對細胞生存至關重要的核心功能上。

圖注：在各類腦細胞中，衰老時活性下調（藍色）的基因數量遠超上調（紅色）的基因，這些被下調的基因，其功能高度集中在維持基礎生命活動的“管家功能”上（藍色系）

這條我們信賴了幾十年的“基準線”，好像隨着衰老，正在被系統性地抹除……

棄車只為保帥？

當然，如果故事僅僅是“衰老導致管家基因表達降低”，未免顯得過於單調。事實上，大腦在衰老過程中遵循着一套詭異且矛盾的運行法則：

**它似乎在不惜犧牲基礎保障，也要拼命維持其核心的神經功能（涵蓋信號傳遞到網絡協作）。**那些決定神經元高級功能的基因（Neuron-specific Genes），其活躍度在整個生命週期中卻異常穩定！

圖注：無論基因長度如何（橫軸），這些基因在老年人與成年人中的表達變化倍數（縱軸）都緊緊圍繞在1.0（代表無變化）的基準線附近

為了探尋真相，科學家們對單個神經元的基因組進行了全景式測序。通過追蹤從嬰兒到百歲老人的單個神經元，他們成功識別出了兩種與年齡增長緊密相關的系統性突變特徵（Mutational Signature）。

圖注：這是一整套有規律的、系統性的突變模式，左邊的突變模式以T>C（綠色）為主，右邊則以C>T（藍色）為主導

而突變特徵“Signature A1”（下簡稱A1），被確認為大腦衰老的主要元兇。

A1 的積累貫穿人的一生，其數量與供者年齡呈現出非常強的相關性。更重要的是，它的累積率與基因的“工作負荷”呈現出完美的正相關：一個基因被使用的頻率越高，其DNA序列上積累的A1就越多。換言之，（基因）用的越狠，（DNA）壞的越快。

圖注：A1突變更傾向於富集在高表達的基因以及染色質高度開放的活躍區域（如TssA）

工作負荷表示細胞生命週期中被轉錄的頻率和強度。每次基因被讀取時，它所在的DNA雙螺旋結構都必須被強行解開，暴露出脆弱的單鏈，同時，RNA聚合酶會在其上反覆摩擦通過，這就好比你反覆拉一個拉鍊，拉的越頻繁，磨損就越嚴重。當衰老來臨，這些高負荷基因功能下調的可能性也就越大。

越努力，越受傷。這正是細胞中勞模（管家基因）的日常，比如負責組裝核糖體的 RPS 和 RPL 家族，或是維持細胞內部骨架的微管蛋白 TUBA1A等等[3]，它們的共同特點就是：個頭短小精悍，但需要7x24小時高強度無休工作（轉錄）。正因此，它們承受了巨大的工作負荷。

圖注：基因越短，基因活性下降越厲害，DNA損傷率越高

長短基因的區別對待

沒有對比就沒有傷害！回頭看看那些負責特定神經功能的基因，它們通常物理長度更長，結構也更復雜。但其表達水平在衰老過程中反而越能得到維持，表達水平幾乎不受年齡影響。

圖注：在衰老中被下調的基因（實線）普遍比大腦中所有基因的平均長度（虛線）要短得多

不對吧？按理説，轉錄一個長基因，DNA 暴露的時間肯定更長，受到的“拉扯”肯定也更厲害，那風險應該只高不低才對，結果人家的表達水平反而異常穩定……為什麼會這樣？

原因在於一種特殊的保護機制。

誠然，轉錄長基因會產生巨大的物理壓力（拓撲應力）[4]，極易導致 DNA 鏈的損傷。

圖注：當轉錄機器沿着DNA移動時，會在其前方產生過度纏繞的“正超螺旋”和後方過度鬆弛的“負超螺旋”，前方擰死，後方鬆垮，極易出現DNA鏈的斷裂

但是這些長基因對神經元來説太關鍵了，為了保證自身的功能正常，神經元給它們配備了頂級的保護機制——拓撲異構酶 (Topoisomerases)[5]！它們時刻伴隨在RNA聚合酶旁，一邊解開前方的DNA纏繞，一邊修復後方的扭結，保證整個轉錄過程的完整性與安全性。

圖注：拓撲異構酶（如TOP2B）通過“切斷—穿過—重連”操作，動態地解開DNA的纏繞，保護轉錄過程

而那些短小精悍的管家基因，儘管它們工作負荷極高，但它們的問題，並不是轉錄時會產生致命的DNA死結，而是高頻使用帶來的持續性物理磨損……這並不是拓撲異構酶的“治療範圍”。於是它們只能日復一日地承受着高強度的磨損，最終在日積月累中率先崩潰。

時光派點評

或許，衰老的本質並不是衰敗，而是一場冷酷的二選一。

在維持生命體徵和維持“你”這個人之間，你的大腦，毫不猶豫地選擇了後者。它允許身體老化，允許新陳代謝的速度一年年地放緩……它支付這一切我們稱之為“衰老”的代價，只為守護那個定義了你思想、記憶和人格的，獨一無二的“你”。

這也許就是為什麼我們總説“心比身老得慢”，雖然並不温情，但足夠聰明。

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參考文獻

[1] Jeffries AM, Yu T, Ziegenfuss JS, Tolles AK, Baer CE, Sotelo CB, Kim Y, Weng Z, Lodato MA. Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain. Nature. 2025 Sep 3. doi: 10.1038/s41586-025-09435-8. Epub ahead of print. PMID: 40903571.

[2] Joshi CJ, Ke W, Drangowska-Way A, O’Rourke EJ, Lewis NE. What are housekeeping genes? PLoS Comput Biol. 2022 Jul 13;18(7):e1010295. doi: 10.1371/journal.pcbi.1010295. PMID: 35830477; PMCID: PMC9312424.

[3] Caracausi M, Piovesan A, Antonaros F, Strippoli P, Vitale L, Pelleri MC. Systematic identification of human housekeeping genes possibly useful as references in gene expression studies. Mol Med Rep. 2017 Sep;16(3):2397-2410. doi: 10.3892/mmr.2017.6944. Epub 2017 Jul 6. PMID: 28713914; PMCID: PMC5548050.

[4] Liu LF, Wang JC. Supercoiling of the DNA template during transcription. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Oct;84(20):7024-7. doi: 10.1073/pnas.84.20.7024. PMID: 2823250; PMCID: PMC299221.

[5] Crewe M, Madabhushi R. Topoisomerase-Mediated DNA Damage in Neurological Disorders. Front Aging Neurosci. 2021 Nov 25;13:751742. doi: 10.3389/fnagi.2021.751742. PMID: 34899270; PMCID: PMC8656403.